El Sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células ampliamente repartidos por todo el cuerpo. Funcionalmente, los órganos se clasifican en primarios y secundarios. Los primeros suministran el microambiente para la maduración de los linfocitos, mientras que los segundos se encargan de capturar el microorganismo o antígeno, suministrando el entorno adecuado para que los linfocitos interactúen con él.

Los distintos órganos linfoides están interconectados por vasos sanguíneos y vasos linfáticos, de modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos transportan células del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el linfocito.

Algunos datos:

Los linfocitos constituyen el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de las células linfáticas. Existen unos 10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa del cerebro.

Aunque en la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, sólo los linfocitos presentan las siguientes características:

La hematopoyesis consiste en la formación y desarrollo de células sanguíneas a partir de la célula madre pluripotencial (stem cell).

Todas las células sanguíneas proceden de la citada célula madre pluripotencial. En la médula ósea sólo hay una de tales células por cada 10.000 totales. Son células capaces de autorregeneración, de modo que durante la vida adulta se mantienen homeostáticamente. En circunstancias de alta demanda de células sanguíneas aumenta la capacidad proliferativa de la célula madre.

Ejemplo:

Un ratón irradiado con rayos X (950 rad) moriría al cabo de unos 10 días; pero si le infundimos sólo diez mil o cien mil células de médula ósea de un ratón singénico, se reconstituye todo su sistema hematopoyético.

Como se puede ver, tanto en el linaje linfoide como en el mieloide, los progenitores quedan "comprometidos" o determinados a seguir una determinada ruta de diferenciación; ello se debe a que adquieren la capacidad de responder a determinados factores de crecimiento. En la médula ósea adulta, las células de la línea hematopoyética van madurando y diferenciándose en el interior de un estroma compuesto por células no hematopoyéticas (células grasas, endoteliales, fibroblastos, etc.). La maduración se debe al microambiente suministrado por la matriz celular del estroma junto con factores difusibles o no difusibles. Entre los difusibles se encuentran diversos factores de crecimiento.

Las células ya diferenciadas adquieren deformabilidad de membranas, lo cual les permite pasar a través de la pared sinusoidal, a los senos de la medula ósea, desde donde acceden a la circulación general.

Las células hematopoyéticas requieren factores de crecimiento se requieren para:

Hay varios tipos de factores:

1. Factores estimuladores de formación de colonias (CSF), pertenecientes a la familia de las glucoproteínas ácidas. Ejemplos: multi-CSF (también llamado IL3, es un factor multilinaje; GM-CSF (estimulador de la línea granulocito-macrófago); M-CSF (de la línea que conduce al monocito-macrófago); G-CSF (de la línea que desemboca en los granulocitos).
2. Eritropoyetina (EPO), que se produce en el riñón, y que estimula la línea que, vía progenitor eritroide conduce a los eritrocitos.
3. Otros factores: principalmente las interleuquinas IL-4 a IL-9, segregadas por células estromales, macrófagos activados, etc.

La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren.

Cada tipo celular tiene una vida media más o menos característica:

los eritrocitos viven unos 120 días, al cabo de los cuales son fagocitados por los macrófagos del bazo

los neutrófilos duran unos pocos días

algunos linfocitos T duran más de 30 años.

El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la línea hematopoyética cada día.

La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que cada tipo celular tiene un control diferente, pero además, esta regulación es lo suficientemente flexible para permitir incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o una hemorragia.

Como ya dijimos, en cada linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de células nuevas y la destrucción de células adultas. Esta destrucción ocurre por la llamada muerte celular programada o apoptosis:

Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenómeno de la necrosis (por ejemplo, la que se genera por algún daño tisular). En la necrosis las células se hinchan y terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotóxicos en otras células, desarrollándose una inflamación junto con destrucción de tejido.

¿Qué hace que una célula moribunda o un cuerpo apoptósico sea reconocido por los fagocitos para su ingestión y destrucción intracelular? Al parecer, existe una serie de cambios en su superficie que permiten ese reconocimiento:

La apoptosis posee un claro sentido evolutivo y adaptativo:

Al menos en algunos casos, la apoptosis es una muerte celular programada genéticamente, que forma parte del repertorio de respuestas adaptativas de la célula ante ciertos estímulos o ante la ausencia de otros. Existen dos clases principales de genes implicados:

Los linfocitos y otros leucocitos, así como sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares.

Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba a las moléculas según su propia nomenclatura, lo que creó un auténtico galimatías de denominaciones sinónimas de las mismas moléculas. Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de diferenciación de leucocitos humanos" que llegó a una nomenclatura unificada así como a normas para la aceptación y denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de diferenciación (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen una determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se concede la denominación de "CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula de superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales.

Podemos considerar varias clases de marcadores:

Como veremos oportunamente, a pesar de la gran diversidad de CDs, muchas de ellas presentan homologías mutuas, pudiéndose agrupar en familias e incluso superfamilias que comparten un origen evolutivo común, por medio de los mecanismos de duplicación de algún gen ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de cada copia.

A título ilustrativo, veamos algunas familias de marcadores:

Superfamilia de las inmunoglobulinas , donde se incluyen CD2, CD3, CD4, CD8.

Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, a y b . Se distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena ß.

Selectinas (que tienen especificidad de lectinas).

Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune específica.

1. células T
2. células B
3. células NK

Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños (unas 6 m m de diámetro), con poco citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo. Poseen cromosomas condensados, con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de retículo endoplásmico   ni de complejo de Golgi.

1. células efectoras, de vida corta, con REr bien desarrollado en capas concéntricas, y vesículas de A. de G.
2. células de memoria, que están en G₀, con vida larga (algunas duran toda la vida del individuo).

carecen de Ig de membrana.

Son mayores y con más proporción de citoplasma que las B de las que proceden.

Su RE está muy desarrollado. Esto explica la gran cantidad de Ac secretados que producen; esos anticuerpos poseen la misma especificidad antigénica que la de las mIg de la célula B original.

No circulan por la sangre ni por los vasos linfáticos, sino que se localizan en los órganos linfoides secundarios y los lugares de la respuesta inmunológica.

Viven unos pocos días; al ser células en fase de diferenciación terminal, carecen de capacidad mitótica, y mueren por apoptosis.

2.4.2  Linfocitos T

	Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal.
	Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T.
	Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas. Una diferencia importante del modo de reconocimiento antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél sólo interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo (de hecho, el antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le es "enseñado" al linfocito T asociado a moléculas de MHC).
	Existen dos tipos de TCR, que definen dos poblaciones diferentes de linfocitos T:

	TCR2
	TCR1

La mayoría (85%) de las células T poseen el TCR2, y a su vez se pueden dividir en dos tipos:

Las TCR2 CD4+ funcionan como células cooperadoras (TH): reconocen el Ag expuesto por el MHC-II propio de células presentadoras de Ag (APC), y al hacerlo, se activan y expanden clonalmente, secretando citoquinas que juegan un papel clave en la activación de otras células (B, T, etc.). A microscopio, la mayoría muestran el llamado corpúsculo de Gall (un grupo de lisosomas primario junto con gotitas de lípidos).

Las TCR2 CD8+ generalmente funcionan como células T citotóxicas o matadoras (Tc). Un 65% de ellas poseen cuerpo de Gall. Reconocen el Ag expuesto en moléculas MHC-I de células propias infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con las señales adecuadas de citoquinas, provoca la activación y proliferación clonal, con diferenciación a linfocitos T citolíticos (CTL), que matan extracelularmente a las células propias enfermas.

Por supuesto, en cada uno de estos casos de activación, proliferación y diferenciación, se genera paralelamente una subpoblación de linfocitos de memoria.

Durante mucho tiempo se habló de una tercera categoría de linfocitos T, los llamados supresores (Ts), pero su existencia como población diferenciada parece estar descartada.

Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace poco. Suponen sólo el 15% de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que están especializados en reconocer ciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a entrar por las mucosas.

2.4.3  Células agresoras naturales (NK)

	A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecífico.
	Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos.
	Sus marcadores distintivos son CD16 y CD57, pero carecen de marcadores de los linfocitos del sistema específico.
	Su maduración es extratímica.
	La mayoría (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporción de citoplasma que los linfocitos T o B.
	Poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr. Exhiben gran A. de G. Lo que más destaca a microscopio es la existencia de unos gránulos azurófilos densos a los electrones, delimitados por membrana.
	Poseen dos tipos de funciones:

	acción citotóxica
	acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen.

Como células citotóxicas, su papel fisiológico se está empezando a comprender sólo recientemente: existen buenos indicios de que eliminan por inducción de apoptosis a células propias infectadas con virus o células tumorales. Ello lo realizan porque reconocen células propias enfermas en base a que éstas poseen menos moléculas MHC-I. También pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

2.5  CÉLULAS MIELOIDES

Las células mieloides son:

	Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se diferencian a macrófagos.
	Células dendríticas.
	Eosinófilos
	Basófilos
	Mastocitos

2.5.1  Los fagocitos

Los granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos líneas.

2.5.1.1  Polimorfonucleares neutrófilos

	Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares)
	Son de vida corta (2-3 días), y se producen en la médula ósea a razón de unos cien mil millones al día.
	Son circulantes, salvo cuando son reclutados a tejidos en inflamación.
	Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5 lóbulos).
	Posee gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos (secundarios).
	Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego pasan a tejidos, donde mueren a los 2-3 días.
	Cuando hay infección, la médula ósea produce más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de neutrófilos es un indicio clínico de infección).
	Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida a sustancias liberadas en el foco de la infección.
	Al llegar al foco, actúan como fagocitos: ingieren la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que fusionan sus gránulos:

	Gránulos azurófilos (primarios): son mayores y más densos, con típica morfología de lisosoma. Contienen mieloperoxidasa y agentes antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina G y algo de lisozima).
	Gránulos específicos (secundarios): son más pequeños y menos densos a los electrones; contienen la mayor parte de la lisozima de la célula, así como lactoferrina y fosfatasa alcalina.

Ambos tipos de gránulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y eliminar la partícula extraña, con mecanismos dependientes de oxígeno más potentes que los del macrófago.

Estas células constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piogénicas.

2.5.1.2  Fagocitos mononucleares

El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de ella, diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macrófagos.

1) Monocitos

	Son células de unos 10-18 m m de diámetro, con núcleo en forma de herradura o de pera.
	Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas rugosidades.
	Su citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y homogéneos. Dichos gránulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos.
	El aparato de Golgi está bien desarrollado, y se observan mitocondrias.

2) Macrófagos

Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, los monocitos migran a tejidos y se diferencian a macrófagos. Los macrófagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o libres.

residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones peculiares. Por ejemplo:

	células de Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepáticos
	células mesangiales de los glomérulos renales
	macrófagos alveolares de los pulmones
	macrófagos de las serosas (p. ej., de la cavidad peritoneal)
	células de la microglía del cerebro
	osteoclastos de los huesos
	histiocitos del tejido conjuntivo

libres: están estratégicamente situados para atrapar material extraño en órganos linfoides secundarios:

	macrófagos de los sinusoides esplénicos (en el bazo)
	macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos)

Características principales:

	Los macrófagos son células de vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años).
	Poseen un núcleo en herradura.
	En su citoplasma se ve un abundante retículo endoplásmico rugoso y gran número de mitocondrias.
	Están especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares.

Los fagocitos mononucleares constituyen el mejor ejemplo de células que, siendo en principio del S.I. natural, en el curso de la evolución se han adaptado a jugar papeles centrales en el S.I. adaptativo:

A) En la respuesta inmune natural: los fagocitos presentan dos tipos de actividades:

	como tales fagocitos
	como productores de citoquinas

1) Actividad fagocítica:

Los fagocitos engullen (fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y macromoléculas extrañas), células propias lesionadas o muertas y restos celulares.

El fagocito se ve atraído por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partícula extraña, con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudópodos (basados en el sistema contráctil de actina-miosina), que finalmente se fusionan, cerrándose y creándose una vesícula membranosa que engloba al antígeno, denominada fagosoma.

La destrucción intracelular de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma en la ruta endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el fagolisosoma.

El contenido vertido de los gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone una batería de mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas hidrolíticas que digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis.

Este sería el mecanismo fagocítico básico (muy similar al ya existente en protozoos amebianos), pero dicho mecanismo primitivo se ve mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros componentes del sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas, denominadas opsoninas, que recubren al microorganismo, y que sirven de vínculo de unión entre la partícula invasora y el fagocito. Como ejemplo de opsoninas se cuentan la IgG (para la que el fagocito posee el receptor Fcg R) y el componente C3b del complemento (para el que el fagocito dispone del receptor CR1).

Las actividades antimicrobianas serán estudiadas en detalle en un capítulo posterior (veáse 13.2). Aquí sólo daremos una clasificación de las mismas:

1. mecanismos dependientes de oxígeno:
1. intermediarios reactivos de oxígeno (ROI)
2. intermediarios reactivos de nitrógeno (RNI)
2. mecanismos independientes de oxígeno: proteínas antimicrobianas preformadas:
1. péptidos catiónicos como las defensinas
2. catepsina G (proteinasa neutra)
3. lisozima
4. lactoferrina (secuestra Fe y altera las proteínas de FeS

2) Producción de citoquinas: Los macrófagos producen citoquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos. Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de la inflamación (p. ej., la fiebre). También producen factores para fibroblastos y células endoteliales, que promueven la reparación de los tejidos dañados.

B) Papel de los fagocitos como células accesorias en las respuestas inmunes específicas

1. Como células presentadoras de antígeno (APC): Como dijimos, no todo el Ag se degrada totalmente en la ruta endocítica. Como veremos oportunamente, quedan péptidos de unos 10 aminoácidos de longitud, que se asocian dentro del endosoma con moléculas MHC de tipo II. Los complejos {MHC-II + péptido} de la vesícula emigran a la membrana citoplásmica, con lo que quedan expuestos en la superficie del macrófago, listos para ser reconocidos por los linfocitos T_H específicos, para su activación.
2. Los macrófagos son activados por los linfocitos T_HLos linfocitos T_H activados tras su contacto con las células presentadoras secretan a su vez citoquinas que activan a los macrófagos, con lo que éstos mejoran sus capacidades fagocíticas y destructivas. De esta forma, los macrófagos activados por citoquinas sirven como células efectoras de la inmunidad celular.
3. Los macrófagos activados son a menudo los efectores finales de las respuestas humoralesConforme avanza la respuesta inmune, se produce IgG y se activa el complemento, los cuales sirven como opsoninas que ayudan al macrófago a sus funciones fagocíticas y citotóxicas (mejoras en un factor de 4.000). Por ello, el macrófago es frecuentemente en encargado final de eliminar al microorganismo en la rama humoral de la inmunidad.

En resumen, el macrófago cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la fase de reconocimiento como en la de presentación del Ag y en la efectora.

2.5.2  Células dendríticas

Son células con morfologías características: del cuerpo celular salen unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas nerviosas. Existen dos tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes, aunque ninguna presenta una actividad fagocítica importante.

2.5.2.1  Células dendríticas interdigitantes

Aparentemente derivan de precursores mieloides de la médula ósea, quizá como un rama "hermana" de las células del SFM.

Están presentes en los intersticios de la mayor parte de los órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón, tracto gastrointestinal).

El prototipo es la célula de Langerhans de la piel, muy rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con un Ag, migran como células "a vela" por los vasos linfáticos aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales, donde se convierten en células dendríticas interdigitantes. Allí presentan el Ag a los linfocitos T_H, para que se inicie la respuesta inmune. Parece ser que las células de Langerhans son también las precursoras de las células dendríticas interdigitantes de los órganos citados anteriormente, y de las de las áreas ricas en células T del bazo y del timo.

Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de respuestas inmunes restringidas por MHC-II.

Además, son mejores que otras células presentadoras en la misión de presentar autoepitopos procesados a las células T restringidas por MHC-II, por lo que juegan un papel importante en la autotolerancia.

2.5.2.2  Células dendríticas foliculares

No derivan de la médula ósea, y no parece que tengan que ver con las dendríticas interdigitantes.

Están presentes en los folículos secundarios de las áreas ricas en células B de los ganglios y del bazo, así como en los folículos linfoides asociados a mucosas.

No tienen moléculas MHC-II en su superdicie, pero presentan gran cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG (el Fcg R). Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a las áreas de células B de estos órganos linfoides secundarios, y allí quedan retenidos un cierto tiempo: se unen a los receptores para Fc de estas células, que son muy abundantes en sus "perlas" (engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo largo de sus prolongaciones).

Parece que estas células desempeñan un papel esencial en el desarrollo de las células B de memoria.

2.5.3  Eosinófilos

Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano.

Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos de contenido básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina. Estos gránulos están rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su interior unos cristaloides.

Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atraídas por factores quimiotácticos (como el ECF-A)

Aunque tienen algún papel fagocítico, éste es mucho menos importante que en los neutrófilos. Su función principal es la defensa inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosómulas de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafilácticos liberados por los mastocitos.

2.5.4  Basófilos y mastocitos

Constituyen menos del 1% de los leucocitos.

Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) o redondeado (mastocito). Poseen abundantea gránulos azul-violeta, densos a los electrones.

Carecen de función fagocítica.

Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los basófilos, pero mientras estos últimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos.

Ambos poseen abundantes receptores Fce RI

Papel central en la hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos o más moléculas de IgE unidas a la célula provoca la rápida y total desgranulación, con lo que se liberan sustancias farmacológicamente activas, incluyendo la histamina, que es la responsable principal de los síntomas alérgicos.

A pesar de este papel "negativo", su misión natural positiva estriba en proporcionar protección frente a parásitos multicelulares.

2.5.5  Plaquetas

Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ósea.

Su papel no inmune consiste en colaborar en la coagulación de la sangre.

Su papel inmune se centra en los fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.

 

Copyright  © 1999 Enrique Iáñez Pareja. Prohibida la reproducción con fines comerciales.

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