5.1 INTRODUCCIÓN A LAS MOLÉCULAS QUE RECONOCEN ANTÍGENOS *

5.2 APROXIMACIÓN HISTÓRICA AL ESTUDIO DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

5.3 ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

5.3.1 Estructura general de las cadenas de las inmunoglobulinas *

5.3.1.1 Cadenas L *

5.3.1.2 Cadenas H *

5.3.2 Estructura en detalle de las Inmunoglobulinas *

5.3.2.1 Estructura en detalle de un dominio típico de inmunoglobulina *

5.3.2.2 Estructura y función de los dominios variables *

5.3.2.3 Estructura y función de los dominios constantes *

5.4 INMUNOGLOBULINAS DE MEMBRANA Y COMPLEJO RECEPTOR-CORRECEPTOR DE CÉLULAS B *

5.5 VARIANTES ANTIGÉNICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

5.5.1 Isotipos y determinantes isotípicos *

5.5.2 Alotipos y determinantes alotípicos *

5.5.3 Idiotipos y determinantes idiotípicos *

5.6 ESTUDIO DE LOS ISOTIPOS HUMANOS DE INMUNOGLOBULINAS *

5.6.1 Inmunoglobulina G (IgG) *

5.6.2 Inmunoglobulina A (IgA) *

5.6.3 Inmunoglobulina M (IgM) *

5.6.4 Inmunoglobulina D (IgD) *

5.6.5 Inmunoglobulina E (IgE) *

5.7 RECEPTORES CELULARES PARA Fc DE LAS Ig *

5.7.1 Receptores para Fcg *

5.7.1.1 Fcg IR (=CD64) *

5.7.1.2 Fcg RII (=CD32) *

5.7.1.3 Fcg RIII (=CD16) *

5.7.1.4 Fcg Rn *

5.7.2 Receptores para Fce *

5.7.2.1 Fce RI *

5.7.2.2 Fce RII *

5.8 LA SUPERFAMILIA GÉNICA DE LAS INMUNOGLOBULINAS *

El punto clave del sistema inmune adaptativo es su capacidad de reconocimiento específico de cualquier tipo de molécula o partícula extraña. Para ello, el sistema inmune cuenta con las inmunoglobulinas (Ig) y con los receptores de los linfocitos T (TCR), los cuales exhiben tres importantes propiedades:

Las inmunoglobulinas funcionan como

1. la parte específica del complejo de las células B, a nivel de membrana, que reconoce al antígeno;
2. moléculas circulantes, es decir anticuerpos secretados por las células plasmáticas procedentes de activación, proliferación y diferenciación de células B. Estos anticuerpos se localizan en el suero, en los líquidos tisulares (intersticiales) y recubriendo ciertos epitelios internos. Estas Ig circulantes son los efectores de la rama humoral del sistema inmune específico (de hecho inician la fase efectora, pero como veremos, la eliminación definitiva del Ag no suelen hacerla directamente los anticuerpos).

Los receptores de células T aparecen sólo como moléculas de membrana de los linfocitos T. Reconocen al antígeno restringido por el MHC de la célula diana o de la célula presentadora. Suministran la base de la inmunidad celular específica (en el caso de los linfocitos T_C) y del mecanismo de los linfocitos T colaboradores (T_H).

Ensamblando todos estos resultados se obtenía el primer modelo de la estructura de una inmunoglobulina: cada molécula de IgG está compuesta de

Estudios de secuenciación de las inmunoglobulinas.

5.3.1  Estructura general de las cadenas de las inmunoglobulinas

Cuando se comparan distintas proteínas de Bence-Jones se observa que los 100 a 110 primeros aminoácidos difieren entre unas y otras, mientras que los 100-110 últimos son prácticamente idénticos. Ello permite distinguir dos regiones claramente diferenciables en las cadenas ligeras:

Además, existen dos posibles versiones de cadenas L, según dos variantes en la región C:

En una misma Ig existen dos cadenas k o dos cadenas l , pero nunca una de cada tipo.

Porcentaje de cadenas k y l en humanos y en ratón

Comparando diversas cadenas l se ha visto que existen varios subtipos según la especie:

La cadena pesada posee unos 440 aminoácidos (menos dos tipos, que poseen unos 550). Cada cadena pesada posee una región amino-terminal de 100 a 110 aminoácidos, cuya composición es variable (V_H). El resto de la cadena H muestra en humanos cinco patrones básicos de secuencia, distinguibles entre sí, que configuran cinco tipos de cadenas pesadas según la porción constante (C_H). La longitud de esta porción constante suele ser de 330 aminoácidos, salvo en dos tipos, que poseen 440 aminoácidos.

Cada uno de los tipos de cadena pesada recibe una denominación a base de una letra griega, y determinan lo que se denomina clases o isotipos de inmunoglobulinas:

En el caso de las IgG e IgA, se pueden distinguir, además, pequeñas diferencias de secuencias dentro de cada clase, que dan origen a subclases, que en humanos son

En otras especies de mamíferos también se han detectado subclases de IgG e IgA, pero las subclases de las diferentes especies son distintas entre sí. Esto nos sugiere que las subclases han ido apareciendo tardíamente durante la evolución dentro de cada línea filogenética, por lo que no son comparables entre distintas especies.

Cada tipo (o en su caso, cada subclase) de cadena pesada H puede combinarse por separado con cada una de las dos versiones (k o l ) de cadenas L.

Al ser proteínas formadas por dos tipos de cadenas polipeptídicas, en las inmunoglobulinas podemos distinguir estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria:

1. La estructura primaria (la secuencia lineal de aminoácidos) explica que existan regiones V y regiones C tanto en cadenas H como en L.
2. Estructura secundaria: existen abundantes láminas b antiparalelas, cada una de ellas formadas por 3 o 4 cadenas b antiparalelas, mantenidas por puentes de hidrógeno entre grupos -NH- y -CO-.
3. La estructura terciaria es a base de dominios globulares compactos. Cada dominio globular consta de dos capas (láminas) b conectadas entre sí por un puente disulfuro característico. Dos dominios globulares consecutivos se conectan entre sí por secuencias cortas de aminoácidos sin estructura especial.
4. Estructura cuaternaria: los dominios globulares de cadenas L y H adyacentes interectúan dando la conformación global característica de las inmunoglobulinas.

Cada cadena L se conecta con la H adyacente por un puente disulfuro, a nivel de la parte C-terminal de la cadena L.

Las dos cadenas H se conectan entre sí por al menos un puente disulfuro (como veremos, hay clases y subclases con abundantes puentes disulfuro enlazando las dos cadenas pesadas).

Además, muchas Ig poseen cadenas de polisacáridos unidos covalentemente a algun(os) dominio(s), lo cual evidentemente colabora a la estructra global tridimensional de la molécula.

La estructura cuaternaria de la Ig es la que permite sus dos funciones características: unión al Ag y actividad biológica efectora.

A continuación vamos a describir en detalle la estructura de los dominios de las inmunoglobulinas, comenzando con un estudio general, y continuando con la caracterización de los diferentes dominios o parejas de dominios.

Cada tipo de cadena (H y L) de Ig se puede considerar formado a partir de dominios globulares elongados. Cada dominio consta de unos 110 aminoácidos, y sus dimensiones son de 2,4 x 4,2 nm. Cada dominio está mantenido por un puente disulfuro que enlaza dos cisteínas invariantes, que en la secuencia lineal están separadas entre sí por unos 60 aminoácidos.

La estructura en detalle de los dominios pudo ser puesta de manifiesto empleando la cristalografía y difracción de rayos X: cada dominio presenta una estructura compacta característica, denominada pliegue de inmunoglobulina. El hecho de que existan determinados aminoácidos conservados que guardan su posición relativa implica que la estructura terciaria esté conservada en las distintas inmuglobulinas.

Esta estructura terciaria peculiar consiste en un "sandwich" de dos láminas b paralelas respecto del eje longitudinal del dominio. Una de las láminas consta de 3 cadenas b antiparalelas, y la otra de 4 cadenas b antiparalelas. Entre dos cadenas b consecutivas existe un bucle, de longitud variable según los casos. Las dos capas b están estabilizadas entre sí por un puente disulfuro conservado (que une dos cys separadas en la secuencia por otros 60 aminoácidos aproximadamente), y por interacciones hidrofóbicas entre grupos químicos de las cadenas laterales de aminoácidos.

Alguien ha comparado acertadamente esta estructura con un bollo de pan, partido longitudinalmente en dos rebanadas, pegadas entre sí por mantequilla (enlaces hidrófobos) y atravesadas por un palillo de dientes (enlace disulfuro).

El pliegue típico de la Ig condiciona a su vez interacciones no covalentes entre dominios emparejados de dos cadenas diferentes:

La variabilidad de secuencia de los dominios variables no está repartida uniformemente, sino en varias regiones denominadas regiones hipervariables:

En cada caso, la suma de estas tres regiones no representa más que el 15-20% del total del dominio. El restante 80-85% es mucho menos variable.

Obsérvese que la cadena L presenta dos cadenas b adicionales (c’ y c’’), pero su organización global es como acabamos de describir.

Así pues, la región de entramado (FR) suministra un "andamio" que soporta las 6 regiones CDR (tres de cada cadena). Este andamio rígido es el que constituye el dominio globular carácterístico, mientras que el conjunto de las seis CDR de cada brazo Fab suministra una enorme variedad de tipos de Ac, cada uno de ellos con una especificidad antigénica diferente. Dicha especificidad depende de la longitud de las CDR y de la composición de aminoácidos de estas CDRs.

La cristalografía de rayos X de alta resolución se ha aplicado hasta ahora a unos 20 complejos Fab-Ag, lo que ha permitido extraer varias generalizaciones sobre el sitio de unión al Ag:

En el caso de Ag globulares, el Ac contacta con el Ag a través de una superficie amplia (de unos 700-900 Ų), relativamente plana y suavemente ondulada. Obsérvese en las imágenes cómo cada protrusión del Ac se corresponde con una depresión del Ag, y cada depresión del Ac lo hace con una protrusión del Ag.

En estos casos, 15-20 aminoácidos del Ac contactan con un número similar de aminoácidos de la proteína globular antigénica. Entre 6 y 14% del epitopo se encuentra "enterrado" en alguna hendidura del Ac.

En el caso de antígenos pequeños (p. ej., fosforilcolina, angiotensina-II), el sitio de unión en el anticuerpo es más pequeño (200-700 Ų) y presenta alguna hendidura profunda, donde queda enterrada buena parte del epitopo (70-90%).

De las 6 regiones CDR, al menos cuatro contactan con el epitopo, y frecuentemente lo hacen las seis. En general, parece que la contribución de las CDR de V_H es más importante que las de V_L.

En algunos casos, la unión Ac-epitopo se produce con cambios conformacionales en uno o en ambos, lo que permite un mejor ajuste entre los dos.

Los dominios constantes de la porción Fc de las Ig están relacionados con diversas funciones biológicas de los anticuerpos. Los dominios constantes se asocian por parejas:

La interacción no covalente entre ambos dominios es más débil que la que existe entre V_L y V_H. Sin embargo, C_L y C_H1 se unen covalentemente entre sí por un enlace disulfuro situado a nivel del extremo C-terminal de la cadena L.

La interacción entre estos dos dominios confiere una serie de propiedades a las moléculas de anticuerpos:

Las cadenas pesadas de tipo g , a y d presentan entre el primer y segundo dominios constantes una secuencia de aminoácidos sin homología con otros dominios, denominada región bisagra o región Fx. Se trata de una zona rica en prolina, que confiere flexibilidad, y que hace que los dos brazos Fab puedan rotar independientemente uno respecto del otro, formando ángulos variados respecto a Fc.

Véase el experimento que demuestra esto: se tiene una molécula lineal de unos 25 Å , con dos moléculas de dinitrofenol (DNP), una en cada extremo. Si mezclamos esta molécula con anticuerpos anti-DNP, al microscopio electrónico se pueden ver trímeros, tetrámeros y pentámeros de anticuerpos unidos entre sí por puentes de esa molécula. Obviamente, el ángulo de los brazos Fab de cada molécula de Ac es diferente en cada tipo de multímeros, lo que demuestra que el brazo Fab puede girar debido precisamente a la región bisagra.

Se recomienda volver a consultar las figuras de la estructura tridimensional de los Ac para comprobar la naturaleza extendida de esta región bisagra.

De esta forma los brazos Fab se pueden mover y girar para alinear mejor las regiones CDR con respecto a los epitopos a los que se van a unir. Igualmente esto permite que la porción Fc se pueda mover para mejorar sus diversas funciones efectoras.

En la región bisagra existen abundantes prolinas, lo cual determina su estructura desplegada, flexible y sensible al ataque por proteasas (recuérdese la actuación de la papaína y la pepsina). Igualmente existen algunas cisteínas, lo cual permite la formación de puentes disulfuro entre las dos cadenas pesadas a este nivel.

Las cadenas pesadas m y e carecen de región bisagra, pero en su lugar poseen un dominio adicional (C_H2) 110 aminoácidos, que cumple un papel semejante.

La pareja de dominios C_H2 (o su equivalente) suele ser rica en carbohidratos, que suelen estar dispuestos de modo que separan entre sí a cada miembro de la pareja. Es decir, al contrario que las otras parejas de dominios globulares de las Ig, estos dominios no están superpuestos entre sí, sino uno adyacente al otro. Esto supone que estos dominios están más accesibles al entorno acuoso, lo cual explica en parte sus papeles biológicos: en el caso de la IgG y de la IgM activan el complemento por la ruta clásica.

Aquí hay que distinguir entre las dos posibles versiones en que podemos encontrar cada inmunoglobulina: libre (es decir, anticuerpos circulantes) o Ig de membrana.

Los papeles biológicos condicionados por este par de dominios son:

Como ya dijimos, las Ig de membrana (mIg) se diferencian de sus correspondientes versiones circulantes en los respectivos extremos C-terminales. La versión de membrana posee una larga cola en la que existe un segmento extracelular, seguido de una zona transmembranal, de unos 26 aminoácidos, terminando en una secuencia intracitoplásmica de longitud variable, según la clase de inmunoglobulina.

En las distintas fases de maduración de los linfocitos B existen distintos isotipos o combinaciones de isotipos de Ig (todos con la misma especificidad antigénica para cada clon de linfocitos):

Ahora bien, la Ig de membrana va acompañada de otras moléculas, formando el denominado complejo receptor de células C (BCR). Dicho complejo está formado por:

Parece que los dos dominios más C-terminales de la mIg establecen contactos con sendas cadenas a de cada uno de los heterodímeros Iga -Igb .

Las cadenas a y b presentan su correspondiente segmento tranmembranal, así como largas colas citoplásmicas (61 aminoácidos en el caso de la cadena a y 48 la cadena b ).

Cuando un antígeno se entrecruza con las mIg de dos complejos (es decir, uno de los brazos Fab de una mIg se une al Ag y otro brazo Fab de otra mIg se enlaza con el mismo Ag), se inicia una serie secuencial de eventos moleculares en el citoplasma que finalmente conducen a la activación de la célula B: al unirse el Ag a la mIg, parece que ocurren cambios a nivel de la cola citoplásmica de dicha Ig, así como cambios en las colas citoplásmicas de las moléculas invariantes a y b del BCR, poniéndose en marcha una cascada de fosforilaciones y defosforilaciones que finalmente activan una serie de genes, cuya actividad redundará en la activación de las células B.

Recientemente se ha identificado un nuevo complejo de membrana de células B, que puede intensificar la señal de activación transmitida por el BCR. Este grupo de moléculas, que recibe el nombre de complejo correceptor, consta de 3 proteínas:

El linfocito B se une por medio del CD21 del complejo correceptor al antígeno acomplejado con C3b o C3d, y por medio de la Ig del BCR al epitopo del antígeno. De este modo el BCR se entrecruza con el correceptor (a través de antígeno unido al componente del complemento). Entonces, este evento provoca que el CD19 del correceptor interaccione con los Iga/Igb del BCR, de modo que se fosforilan varias tirosinas de la cola citoplásmica del CD19. A su vez ello provoca la unión de la quinasa Lyn, que se activa, interviniendo en una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones celulares que finalmente activará una serie de genes del linfocito B.

Las inmunoglobulinas son glucoproteínas; por lo tanto, se pueden comportar como antígenos al ser inyectados a receptores adecuados. El estudio de las Ig en su faceta de antígenos revela la existencia de tres tipos de determinantes antigénicos, cada uno de ellos localizado en partes características de la molécula:

Se denominan isotipos al conjunto de variantes de inmunoglobulinas comunes a todos los miembros sanos de una determinada especie.

Los isotipos dependen de las regiones constantes tanto de cadenas pesadas como de cadenas ligeras. Los isotipos también reciben el nombre de clases, y en determinados casos se pueden diferenciar subclases. Como ya vimos, en humanos se distinguen cinco isotipos según características de las porciones constantes de cadenas pesadas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE). Cada isotipo puede encontrarse en dos versiones distintas, según que las cadenas ligeras sean de tipo k o l .

Cada isotipo (y en su caso, cada subclase) viene determinado por un gen correspondiente de región constante. Todos los individuos de una especie cuentan con el mismo juego básico de genes de regiones constantes.

¿Cómo se ponen de manifiesto experimentalmente los isotipos? Se inyecta un Ac de una especie A en una especie B; esta última reconoce como "extraño" (antígeno) al Ac-A, y produce anticuerpos anti-isotípicos frente a los anticuerpos de la especie A.

Los anticuerpos anti-isotípicos se emplean, obviamente, para determinar la clase y subclase de un Ac problema de una especie, así como para caracterizar las Ig de membrana de las células B.

Los alotipos son el conjunto de variantes alélicas presentes en las poblaciones de una especie: hay individuos que para cada clase o subclase presentan una variante alélica distinta de otros individuos.

Se deben a pequeñas diferencias (de uno a cuatro aminoácidos) que afectan a las regiones C_H y C_L.

Obviamente, los individuos pueden ser homozigóticos o heterozigóticos para cada variante, siendo estos alelos de expresión codominante.

Ejemplo: si tenemos dos razas de ratón una homozigótica b⁴b⁴, y otra homozigótica b⁵b⁵, y las cruzamos, la F₁ será heterozigota b⁴b⁵, y en ella se expresarán ambas versiones alotípicas de Ig de la misma clase.

En humanos se han identificado 25 alotipos de cadenas g , que se denominan con la letra G seguida del número de la subclase, de la letra m, y finalmente, entre paréntesis, una cifra alusiva al alotipo. Ejemplos: G1m(1), G2m(23), G3m(11), G4m(4 a).

Existen dos variantes de IgA2 llamadas A2m(1) y A2m(2).

Se han identificado tres variantes de cadenas k : k m(1), k m(2) y k m(3).

¿Cómo detectar los alotipos? Se inyecta anticuerpo de una clase o subclase de un individuo (A) a otro individuo (B) con distinto alotipo de la misma especie: éste produce anticuerpos anti-alotípicos frente a las variantes alotípicas del individuo A.

Algunas veces, la madre gestante puede producir Ac anti-alotípicos en respuesta a determinantes alotípicos paternos heredados por el feto.

Se define como idiotipo el conjunto de variantes antigénicas características de cada anticuerpo de un mismo individuo, debidas a las secuencias de aminoácidos de las porciones V_H y V_L. A su vez, cada uno de los determinantes características de un anticuerpo concreto se denomina idiotopo. El conjunto de los idiotopos es lo que define a cada idiotipo. El idiotopo puede coincidir o no con un paratopo (con un sitio de unión a un epitopo).

Obviamente, los Ac producidos por un determinado clon de linfocitos B y las células plasmáticas derivadas de ellos llevan el mismo idiotipo.

Normalmente, los distintos clones de linfocitos B producen idiotipos distintos entre sí, no compartidos entre ellos, a los que se llama idiotipos privados.

Pero también puede ocurrir que determinados determinantes idiotípicos sean comunes a dos o más clones, por lo que en este caso se habla de idiotipos públicos o de reacción cruzada (a veces llamados idiotipos recurrentes). Ello se debe a que distintos clones de linfocitos B de un mismo individuo (o de la misma raza pura) pueden usar la misma región génica variable de la línea germinal para construir sus porciones variables.

¿Cómo detectar los idiotipos? En el caso de animales de laboratorio, se usan razas singénicas (para minimizar diferencias iso- y alotípicas). Se inyectan anticuerpos monoclonales o anticuerpos de mieloma en un animal singénico; pasado un tiempo, de éste se recuperan anticuerpos anti-idiotípicos.

Durante una respuesta inmune normal se producen anticuerpos anti-autoidiotípicos, que como veremos en el capítulo sobre regulación (tema 15), tienen un papel importante en el control de la respuesta inmune.

Vamos ahora a abordar el estudio de la estructura y papeles biológicos de los distitintos isotipos (clases) de inmunoglobulinas de la especie humana.

Algunos datos sobre las subclases de IgG

En humanos existen dos subclases: IgA1 e IgA2. En el suero predomina la subclase IgA1, constituyendo del 10 al 15% de las Ig totales (1.4-4 mg/ml), y allí aparece como monómeros (sin embargo, en otros animales, la IgA suele ser dimérica.

Pero en las secreciones seromucosas es muy abundante la IgA2, que aparece como dímero.

Para dar una idea de la abundancia de la IgA de las seromucosas, bastará decir que cada día se secretan unos 40 mg/Kg de peso corporal, frente a los 30 mg/Kg de IgG.

Las secreciones donde aparece la IgA secretoria (sIgA) son:

La estructura de la sIgA dimérica consta de dos monómeros de IgA2 unidos "cola con cola" por medio de un péptido conocido como pieza de unión (J), y recubiertos por la llamada pieza secretora.

Cada monómero presenta una cola adicional con 18 aminoácidos. La cola de cada monómero se une por un puente disulfuro a la pieza J. Esta pieza J es un polipéptido de 15 kDa sintetizado en la misma célula plasmática que está produciendo la IgA2. Dicha célula plasmática termina secretando el complejo de las dos unidades de IgA unidas cola con cola por la pieza J.

El complejo {IgA-J-IgA} es entonces reconocido por el llamado receptor de poli-Ig, situado en la membrana basal de las células epiteliales. Este receptor de poli Ig pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, y está constituido por 5 dominios típicos de Ig, y anclado a la membrana basal epitelial. Parece que reconoce a la pieza J ya engarzada a los dos monómeros de IgA.

El receptor de poli-Ig se une entonces a cada monómero de IgA, probablemente formando puentes disulfuro con los respectivos dominios Ca 2, con lo cual comienza un fenómeno de endocitosis mediada por receptor: se forma una vesícula membranosa recubierta de clatrina, en cuyo interior se encuentra el complejo {IgA-J-IgA} unido a su vez al receptor de poli-Ig. Esta vesícula intracitoplásmica viaja por el citoplasma, desde el extremo basal hasta el apical, y termina fusionándose con la membrana que da a la luz del conducto.

Entonces el receptor de poli-Ig se rompe a nivel del tramo que hay entre el último de sus dominios Ig y la membrana, con lo que queda libre la forma madura de la IgA secretada: un complejo de dos monómeros de IgA unidos por la pieza J, y todo ello recubierto del componente secretor, que como se ve, no es más que la porción mayor escindida del receptor de poli-Ig.

La pieza secretoria recubre buena parte de los dos monómeros de IgA, enmascarando sus respectivas regiones bisagra. Ello hace que la sIgA esté mejor protegida contra las proteasas, lo que se manifiesta en que posea una alta vida media en el entorno del conducto al que ha sido secretada. Además, la IgA2 es intrínsecamente más resistente que otras inmunoglobulinas al ataque de las proteasas bacterianas.

La sIgA cumple una misión importantísima en la protección del organismo frente a la entrada de numerosos agentes patógenos:

En apartados anteriores hemos venido aludiendo a diversos receptores de la superficie de distintas células que sirven para engarzar inmunoglobulinas a través de las porciones Fc de éstas. Son moléculas ancladas a membrana, y la mayoría de ellos poseen dominios de tipo inmunoglobulina.

Existe otro receptor, aún mal caracterizado, en las células del sincitiotrofoblasto (en la placenta), que permite el paso de IgG al feto.

A lo largo de este capítulo (y de sucesivos) estamos viendo aparecer en escena distintas moléculas (no sólo inmunoglobulinas) que poseen al menos un dominio típico de Ig. Estas proteínas están codificadas por genes que presentan homologías entre sí. Estos diferentes genes probablemente se originaron a partir de un gen ancestral que codificaba algo parecido al dominio de Ig. En el pasado, dicho gen debió de sufrir sucesivas duplicaciones, y partir de entonces, cada copia del gen original evolucionó de modo independiente; incluso algunas de las copias debieron fusionarse con genes o partes de genes diferentes. El resultado evolutivo es que hoy, sobre todo en los mamíferos, cada especie posee múltiples genes derivados del ancestral, que no están ligados genéticamente (localizados en sitios distintos del genoma), y que en cada caso cumplen misiones diferenciadas. Por todo ello, se habla de una superfamilia de genes que tienen en común el codificar al menos un dominio de tipo Ig.

A nivel de proteína, el dominio de Ig posee, como ya hemos estudiado, de 100 a 110 aminoácidos, con un bucle característico entre dos cisteínas conservadas y separadas entre sí por unos 50 a 70 aminoácidos, y que forma en el espacio una estructura terciaria globular elongada a base de dos láminas b antiparalelas.

La evolución molecular, a partir del dominio ancestral de tipo Ig ha generado tres tipos de variantes:

Son muy abundantes los ejemplos de proteínas codificadas por miembros de esta superfamilia génica:

Se ha lanzado la hipótesis de que ya los invertebrados (al menos desde los artrópodos) poseen moléculas de adhesión celular con dominios de tipo Ig. Probablemente en los primitivos vertebrados se produjeron repetidas duplicaciones y diversificaciones evolutivas del gen ancestral, de modo que la selección natural encontró una nueva utilidad a algunas de las moléculas resultantes en ese gran logro evolutivo que ha sido el sistema inmune de los vertebrados. Un rasgo común de todas estas proteínas (incluidas las inmunoglobulinas) es que, al igual que la proteína primitiva ya existente en invertebrados, son capaces de facilitar interacciones y contactos entre proteínas ancladas a membrana de distintas células (una reminiscencia de su papel original como moléculas de adhesión celular). Como ejemplos de interacciones entre distintos miembros de proteínas o dominios de estas superfamilia tenemos (algunos ya los hemos visto, y otros serán tratados más adelante):

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