16. EL SISTEMA COMPLEMENTO *

16.1 INTRODUCCIÓN *

16.1.1 Nomenclatura *

16.1.2 Definiciones y conceptos introductorios *

16.2 ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO *

16.2.1 Activación de la ruta clásica *

16.2.2 Activación por la ruta alternativa *

16.2.3 Activación por la ruta de las lectinas *

16.3 TRAS LAS C3-CONVERTASAS: LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA *

16.4 REGULACIÓN DEL COMPLEMENTO *

16.5 RECEPTORES PARA COMPONENTES DEL COMPLEMENTO *

16.5.1 Receptores para derivados de C3 *

16.5.2 Receptores para C5a *

16.6 CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO *

16.6.1 Lisis del microorganismo *

16.6.2 Opsonización del antígeno o de los inmunocomplejos *

16.6.3 Solubilización de inmunocomplejos *

16.6.4 Mejora de la respuesta inflamatoria *

Ya antes del fin del siglo XIX Ehrlich había usado el término "complemento" para designar la actividad del suero que podía complementar la capacidad de los anticuerpos específicos de lisar bacterias. Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este componente, caracterizado frente a los anticuerpos por su termolabilidad. En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de sus componentes recurriendo a métodos de diálisis. Por motivos meramente cronológicos, los componentes iban recibiendo denominaciones a base de números tras la letra "C" conforme se iban descubriendo. Por esta razón, su orden de actuación no guarda en general relación con su nomenclatura.

En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los componentes son (según su orden de actuación):

C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.

Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para convertirse en enzimas activas.

Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra horizontal superior encima del componente implicado. Ej: C1r, C4b2b.

Las formas inactivas se denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b es iC4b.

Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de mayor tamaño se designa colocando tras la denominación del componente original una "b"; el fragmento de menor tamaño se designa con una "a" tras el nombre del elemento original. Ej.: la rotura del C3 genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el C3a.

Para nuestra "desgracia" (y de nuevo por motivos históricos), hay una excepción: el fragmento grande derivado de C2 se llama C2a, y el fragmento pequeño, C2b.

En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P.

Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a microorganismos constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.

La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células epiteliales y el factor D el adipocito.

Existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, y que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos.

Las consecuencias de la activación y fijación del complemento incluyen:

Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activación del complemento (la clásica y la alternativa), pero recientemente se ha descubierto una tercera vía, denominada vía de las lectinas.

Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana.

Los componentes de las primeras fases de las rutas clásica y alternativa son diferentes, pero su comparación muestra sus semejanzas estructurales y funcionales. También existen semejanzas entre las proteínas C1 de la ruta clásica y las proteínas recién descubiertas de la ruta de las lectinas. Parece ser que las moléculas implicadas en cada ruta debieron evolucionar por duplicación génica y ulterior diversificación.

En la activación del complemento, el punto central es la formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a.

Ambas producen grandes cantidades de C3b, que se unen a la superficie del microorganismo, lo cual a sus vez constituye un "foco" para seguir produciendo e insertando más moléculas de C3b (cascada de amplificación).

Por otro lado, cuando a cada una de las C3-convertasas anteriores se le adjunta una molécula de C3b, se convierte en la correspondiente C5-convertasa, capaz de catalizar el primer paso de la cascada que conducirá al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.

A continuación trataremos por separado la activación en las tres rutas, para ulteriormente pasar a la descripción de la porción común del ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.

La activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos unidos a antígenos (inmunocomplejos).

El C1 es un complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por iones Ca²⁺. Consta de una molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.

Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse a Fc de inmunoglobulinas, siempre que éstas ya estén formando parte de inmunocomplejos. Veamos esto con más detalle:

La unión de varios dominios globulares de un mismo complejo C1 parece que induce en éste un cambio conformacional, que supone la activación de una molécula de C1r por autocatálisis; a su vez, esta C1r activada activa a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas activas de C1r ejercen la hidrólisis de las dos C1s, con lo que éstas quedan activadas: las dos C1s activas poseen actividad de serín-esterasas.

El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo activo C1q r₂ s₂, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en disolución) y el fragmento C4b*. Este C4b^* es un intermediario inestable que enseguida es atacado nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que algunas moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de moléculas de superficie del microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas moléculas de C4b unidas a su membrana.

El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unión del componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del patógeno, cerca de donde quedó fijado el complejo C1.

El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano C1s, cuya acción genera el fragmento pequeño C2b, que queda en solución y el grande C2a (recuérdese que estamos ante la excepción en la norma de nomenclatura). Queda en membrana un complejo ya activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.

La C3-convertasa C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis) muchas moléculas de C3 a C3a (difusibles) y C3b, que se van anclando a la membrana del microorganismo.

Veamos con un poco de detalle cómo es la rotura del C3:

	El C3 intacto posee un enlace tioéster interno (adquirido por modificación postraduccional de la proteína) entre una cisteína y una glutamina cercanas entre sí. Este enlace como tal es muy estable (su vida media es de unas 600 horas).
	La C3-convertasa cataliza la rutura proteolítica del C3 cerca del extremo amino-terminal de la cadena a , generando C3a y el componente inestable C3b*.
	En el C3b* el enlace tioéster se vuelve muy inestable (vida media 60 microsegundos): el azufre queda con carga neta negativa (-S-), mientras que el carbono queda como grupo carbonilo (-C+ =O). De esta forma, este enlace se vuelve muy susceptible a ataque nucleofílico.
	Un grupo nucleofílico cercano perteneciente a una proteína o azúcar de la superficie del microorganismo reacciona ahora con el grupo electrofílico carbonilo del C3b*, lo que produce la unión covalente (por -CO-O-) entre el C3b y la superficie microbiana.

Este C3b unido a membrana actúa a su vez como núcleo "focalizador" para que continué la activación del complemento (estamos pues ante un bucle de retroalimentación positiva: ver más adelante). Esta es la forma en que se van fijando grandes cantidades de C3b a la superficie del microrganismo.

16.2.2   Activación por la ruta alternativa

La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos. Opera varios días antes de que entre en acción la ruta clásica (la clásica tiene que esperar a que se hayan producido anticuerpos).

En el suero, en una situación normal (en ausencia de infección) se está produciendo continuamente una activación limitada que produce sólo pequeñas cantidades de C3b^*:

El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una forma activada llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activación al ralentí (activación tick-over).

El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb, que actúa como una C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b^*.

Pero como este C3b^* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva. Ahora bien, si por casualidad alguna molécula de C3b^* se topa con una superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la ruta alternativa (ver apartado siguiente).

Una pregunta asaltará enseguida al sagaz estudiante: ¿por qué el mismo C3b^* no inicia ese bucle en membranas del propio hospedador? La respuesta estriba en que, como veremos, existen proteínas reguladoras que lo impiden. Se trata de una forma más de distinguir lo propio de lo ajeno.

Como acabamos de decir, cuando alguna molécula de C3b^* se encuentra con la superficie de un microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen.

El C3b recién unido a la membrana microbiana sirve para que espontáneamente se una a él el factor B. El resultante complejo C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es otra serín-proteasa, la cual rompe el B unido, generando el complejo activo C3bBb.

El complejo C3bBb es una C-3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en principio se disocia rápidamente a menos que se estabilice por unión con la properdina (factor P del hospedador), formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa unida a membrana de la ruta alternativa.

Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas moléculas de C3, cuyos respectivos fragmentos grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa unida a membrana.

Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-3 convertasa de la ruta clásica).

Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el bucle positivo que acabamos de estudiar sólo se produce en las membranas de microorganismos y no también en las de las células del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulación negativa del complemento que está ocurriendo en las membranas propias:

Conforme se produce en el suero el C3b^*, el factor H se une a él, y los dos juntos se anclan a las membranas celulares del individuo. Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al factor H, que vuelve intacto al suero, listo para ejercer otra vez su acción.

Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la membrana propia, inactivándolo. El correspondiente iC3b vuelve a sufrir la acción del factor I, que ahora lo escide en un fragmento pequeño que pasa a solución (C3c), y otro mayor unido a membrana, pero totalmente inactivo, denominado C3dg.

La ruta de las lectinas, reconocida recientemente como una tercera forma de iniciar la activación del complemento, consiste esencialmente en una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de la ruta clásica.

La ruta comienza por la acción de la proteína de unión a mananos (MBP). Se trata de un componente parecido estructuralmente al C1q: hexámeros con 18 cadenas polipeptídicas idénticas enrolladas de tres en tres. Los hexámeros de MBP se pueden unir con dos unidades de C1r y dos de C1s, pero parece que va acompañada de su propia serín-proteasa (denominada MASP), que muestra casi 40% de homología con C1r o C1s.

La MBP se une preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacáridos o glucoproteínas de membrana de gran variedad de bacterias. De modo similar a lo que ocurre con el complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos carbohidratos, sufre un cambio conformacional que a su vez activa a su serín-proteasa (MASP). Una vez activada, la MASP actúa secuencialmente sobre C4 y C2, para producir una C3-convertasa de la ruta clásica.

La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).

Estas dos convertasas actúan de la misma forma: catalizan la rotura de unidades de C5 en C5a (que queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A partir del C5b, todas las rutas del complemento confluyen (las fases son las mismas).

Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y secuencialmente una serie de componentes del complemento de forma no enzimática: al C5b se une una molécula de C6, luego una de C7; es ahora cuando el complejo resultante (C5b67) experimenta una transición hidrófoba que hace que el C7 se "hunda" en la membrana. Realizada esta transición, se puede unir el C8, y finalmente, 14 unidades del componente C9. Estos monómeros de C9 se ensamblan entre sí para dar una notable estructura (poli-9) en forma de canal hueco que atraviesa la membrana de lado a lado, con unos 10 nm de diámetro interno.

El conjunto C5b678poli-9 es lo que constituye el denominado complejo de ataque a la membrana (MAC, según sus iniciales inglesas), cuyo efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis (en las bacterias Gram-negativas se inserta en la membrana externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y en las Gram-positivas se inserta en la membrana citoplásmica, destruyendo los gradientes electroquímicos). Obviamente, la mayor parte de este efecto reside en el canal de poli-9, pero ya antes de que se ensamble este componente final, el complejo C5b,6,7,8 posee alguna capacidad lítica. A microscopio electrónico es posible visualizar el espectacular estado en que queda una célula atacada por el complemento: su superficie está tachonada de miles de complejos MAC, por los que entran agua y electrolitos masivamente, provocando en muchos casos el estallido lítico final del microorganismo.

El complemento es un sistema inespecífico, que en principio podría atacar al propio hospedador. No extraña, pues, que la evolución haya inventado varias estrategias de control tendentes a evitar los daños y efectos negativos al individuo. Hay varios tipos de estrategias reguladoras:

1. Varios componentes del complemento activado son muy lábiles en solución, y se inactivan por degradación rápida al alejarse unos cuantos nanometros del lugar de interacción con la célula diana (esto le ocurre al C3b no catalítico de las C3-convertasas).
2. Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1.
3. Pero el gran punto de control estriba en evitar la formación de C3-convertasas en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del complemento (CCPs), que tienen en común una o más copias de un motivo llamado secuencia corta consenso (SCR):

Proteínas de control del complemento

4. Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por inserción del CAM en membranas propias (también conocida como lisis de los espectadores inocentes):

Los receptores celulares para componentes del complemento son los responsables de mediatizar muchas de las propiedades biológicas de dicho complemento. Están presentes en membranas de células sanguíneas: eritrocitos y leucocitos.

CR1 (=CD35): su ligando es sobre todo el componente C3b, y en menor medida el iC3b, así como C4b. Sus principales funciones son:

CR2 (=CD21): se une a varios productos de degradación derivados del C3b (como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.

CR3 (=CD18/11b): es un miembro de la familia de integrinas con cadenas de tipo b ₂.

Se ha caracterizado un receptor para el pequeño péptido difusible C5a, presente en todas las células del linaje mieloide (monocitos/macrófagos, PMN neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos). Se trata de una proteína de la superfamilia de la rodopsina, caracterizada por sus 7 segmentos que atraviesan la membrana, y con parecido con otros receptores que quimioquinas que mediatizan señales quimiotácticas (como el receptor de péptidos bacterianos formilados) y con el receptor de la IL-8 (véase tema 14).

Cuando el C5a se une a este receptor situado en la membrana de los mastocitos, se induce en ellos la degranulación y liberación de mediadores farmacológicamente activos, como la histamina, que como veremos juegan un papel importante en la reacción de inflamación.

Cuando el C5a se une al receptor de la superficie de fagocitos, permite que el fagocito engulla complejos de Ag-IgM-complemento.

El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su amplificación, y supone un sistema efector esencial en la eliminación efectiva de los microorganismos. Sus efectos fisiológicos principales son:

Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la nucleocápsida (p. ej., en herpesvirus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus).

Contra bacterias Gram-negativas el MAC suele ser bastante efectivo, pero hay notables excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia coli y de Salmonella, debido a las cadenas laterales largas e hidrófilas del lipopolisacárido (LPS), evitan el ensamblaje del MAC. Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su membrana externa proteínas que se unen no covalentemente al MAC, evitando que éste se ensamble en la bicapa lipídica.

La efectividad del complemento como bacteriolisina (debido al MAC) queda de manifiesto en enfermedades genéticas que impiden fabricar el complejo de ataque a la membrana: los pacientes son muy sensibles a infecciones por el meningococo (Neisseria meningitidis). Esto indica, además, que teniendo en cuenta que esta bacteria es intracelular, la fase clave en la que el individuo sano puede luchar contra ella es por medio de su lisis mediante complemento, cuando el patógeno aún se encuentra en la sangre o en el plasma.

Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su pared gruesa de peptidoglucano impide que el complejo lítico alcance la membrana citoplásmica.

Incluso algunos microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas inhibidoras de la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos (un ejemplo más de la particular "carrera de armamentos" evolutiva entre organismos superiores y microorganismos).

En sistemas experimentales se puede evaluar la capacidad del complemento de lisar células de mamífero:

A pesar de su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayoría de las infeccciones, sino que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros componentes del complemento activado.

La unión covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone la creación de multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1 de la superficie de los fagocitos: esto representa una formidable ayuda para la capacidad destructora intracelular de estas células.

Además de estimular la fagocitosis, la opsonización por componentes del complemento puede igualmente estimular la exocitosis de gránulos, con lo que se liberan al exterior enzimas proteolíticas y la producción de radicales libres de oxígeno.

El componente C5a estimula a que el fagocito multiplique aún más el número de sus receptores CR1, con lo que se potencia si cabe la opsonización y fagocitosis.

En el caso del neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cápsula evita que los fagocitos puedan interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana

El importante papel fisiológico del C3b como opsonina queda en evidencia por contraste, cuando se observa lo que pasa en ciertas enfermedades genéticas en las que el enfermo no puede fabricar componentes de la ruta clásica, de C3 o de sus receptores: estos pacientes son muy susceptibles a infecciones por bacterias piogénicas.

La unión del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en complejos de menor tamaño, los cuales son retirados de la circulación por medio de eritrocitos: los inmunocomplejos llegan al bazo y al hígado"a lomos" de estos eritrocitos; en estos órganos, los complejos inmunes se separan de los eritrocitos, y pasan a los macrófagos fijos especializados, que los engullen y digieren. De esta forma, se evita que los inmunocomplejos se depositen en los tejidos.

Algunos inmunocomplejos solubles (p.ej., los formados con toxinas bacterianas) contienen pocas IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos por receptores FcgR en la superficie de los fagocitos. Estos inmunocomplejos desencadenan su propia eliminación activando directamente el complemento: se une C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la superficie de eritrocitos, que los pasan al hígado y al bazo, donde son capturados por macrófagos.

Precisamente, cuando por alguna razón este sistema no funciona adecuadamente, los complejos Ag-Ac se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por hipersensibilidad de tipo II. Las personas con lupus eritematoso sistémico con deficiencias en los componentes C1, C2 y C4, forman inmunocomplejos a los que se une poca C3b, por lo que no pueden ser eliminados, ocasionando ello reacciones hipersensibles de tipos II y III.

Los pequeños péptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del complemento, cumplen la importante función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias al sitio de infección (sitio de inflamación) y activan sus funciones efectoras.

La inflamación aguda ya había sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones visibles) por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos cardinales: rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor y dolor. Estos signos reflejan algunos de los mecanismos fisiológicos puestos en juego: la vasodilatación provoca un eritema (de ahí el color rojo); el aumento de la permeabilidad capilar supone un aflujo de fluido rico en proteínas (lo que explica la hinchazón) y con abundantes leucocitos fagocíticos (que al dañar a células vecinas puede originar pus). El calor y dolor son manifestaciones de sendos sistemas fisiológicos destinados a ayudar a la destrucción del patógeno y a la recuperación del individuo.

Hay que aclarar que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general cuando hay daño en tejidos. Lo que caracteriza la inflamación asociada a infecciones es la implicación masiva de elementos del sistema inmune, y la regulación por citoquinas. Además, la inflamación ante infección se inicia en ausencia de activación del complemento; lo que aporta ésta es una gran potenciación de los efectos benéficos de la inflamación.

La reacción inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra sistémica.

La respuesta de inflamación aguda restringe el daño al sitio de infección o al lugar de la herida, evitando su diseminación a otras partes del organismo.

Cuando entra el microorganismo al tejido, la primera célula defensiva que lo detecta suele ser un macrófago tisular. Al engullir y procesar al patógeno, el macrófago libera varias citoquinas: TNF-a , IL-1 e IL-6, que son responsables, como vamos a ver, de muchas de las reacciones localizadas y sistémicas. Veamos sus actuaciones a nivel local:

Por otro lado, el IFN-g (producido por linfocitos T_H) y el TNF-a del macrófago activan a más fagocitos (macrófagos y neutrófilos), que mejoran sus cualidades de fagocitosis y liberan enzimas líticas. Los macrófagos activados fabrican elementos del complemento, que pueden actuar localmente.

Al mismo tiempo, el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de anticuerpos y componentes del complemento: es ahora cuando se activa el complemento, una de cuyas consecuencias es la liberación de los pequeños péptidos C3a y C5a, cuya acción potencia y mejora la respuesta local de inflamación.

De los pequeños péptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la activación del complemento, el más potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de C5a). El C4a tiene poca actividad (sólo 1/2500 del C5a). De ellos, sólo se ha caracterizado el receptor de C5a (ver apartado 16.5.2). Nos referiremos conjuntamente los dos primeros (aunque no producen los dos la misma gama de efectos). Sus efectos son:

Las respuestas sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres citoquinas segregadas por el macrófago en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6 y TNF-a ):

Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción por los hepatocitos de las proteínas de fase aguda:

El TNF-a también actúa sobre las células endoteliales y los macrófagos, que producen citoquinas hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen un aumento de la generación de leucocitos (leucocitosis).

El TNF-a, la IL-6 y la IL-1 estimulan la producción de casi todas las proteínas del complemento (sobre todo las de la vía alternativa), mientras que el IFN-g estimula la producción de todos los componentes del complemento.

La respuesta inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad (de otra forma, llegaría a agredir al propio hospedador), y esta regulación permite la reparación del tejido dañado.

Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF-a , que a su vez promueve la acumulación y proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz extracelular de fibrina (coágulo de sangre), que evita la diseminación de la infección.

Cuando la infección remite, y la mayoría de restos celulares y del patógeno han sido eliminados por los fagocitos, comienza la reparación del tejido:

(C) 1999 Enrique Iáñez Pareja. Prohibida la reproducción con fines comerciales.

[VOLVER AL PROGRAMA DE INMUNOLOGÍA^]

[VOLVER A LA PORTADA DE ESTE SITIO WEB^]