Daniel Soutullo
2. Definición y tipos de terapia génica
3. Condiciones de aplicabilidad de la terapia génica
4. Pasado y presente de la terapia génica
5. Problemas de la terapia génica y de sus aplicaciones
En el capítulo anterior hemos comentado algunas implicaciones de la concurrencia de intereses económicos en el desarrollo del Proyecto Genoma Humano y en algunas de sus aplicaciones en el terreno biosanitario, con especial atención a los tests de diagnóstico de enfermedades genéticas en general y de las multifactoriales en particular.
El presente capítulo estará dedicado a la terapia génica, otro de los campos que mayores expectativas ha levantado en los últimos años ya que, a diferencia de los tests de diagnóstico comentados, la terapia génica está orientada no al diagnóstico sino a la curación de las enfermedades, curación que, mediante su aplicación, se pretende que pueda llegar a ser definitiva. Aunque la investigación en terapia génica se ha desarrollado paralelamente al Proyecto Genoma Humano y no puede ser considerada una consecuencia directa del mismo, no cabe duda de que el conocimiento de la secuencia completa del genoma humano, en la medida en que permita el conocimiento de todos los genes, puede suponer un impulso muy importante para las posibilidades de la terapia génica[1].
En este capítulo describiremos en qué consiste la terapia génica, los principales pasos que ha dado hasta ahora desde su puesta en marcha y algunas de sus aplicaciones presentes y futuras. También discutiremos las dificultades más importantes con las que se encuentra y por qué a pesar de éstas constituye uno de los focos de mayores esperanzas sanitarias que ha abierto la revolución biotecnológica de los últimos 25 años.
No existe una única definición satisfactoria de terapia génica. Lacadena presenta dos, una más estricta y otra más amplia:
En un sentido estricto, por terapia génica humana (TG) se entiende “la administración deliberada de material genético en un paciente humano con la intención de corregir un defecto genético específico”. Otra definición más amplia considera la terapia génica como “una técnica terapéutica mediante la cual se inserta un gen funcional en las células de un paciente humano para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva función”.[2]
La primera de las definiciones, la más estricta, se corresponde con lo que fueron los primeros protocolos de terapia génica a comienzos de los años 90, es decir, ensayos dirigidos a corregir los efectos de algunas enfermedades monogénicas recesivas. Sin embargo, esta definición no engloba una buena parte de los procedimientos que, a nivel experimental, están empezando a ser ensayados en modelos animales e incluso en humanos. Adoptar la segunda de las definiciones puede ayudar a resolver este problema pero presenta la contrapartida de que al extender excesivamente los límites del concepto aparecen nuevos problemas, quizás de mayor trascendencia social. Algunos autores han prevenido contra una utilización demasiado laxa del concepto de terapia génica ya que puede abrir la puerta a tratamientos que no son propiamente terapéuticos pero que se presentan disfrazados de tales. Apuntan, además, que esa utilización amplia del concepto no suele ser inocente y puede ser considerada una forma de hacer más aceptables procedimientos de ingeniería genética humana que de otro modo podrían contar con una mayor oposición social. En este sentido, Miguel Moreno opina que:
No deberíamos considerar “terapias génicas” las destinadas a prevenir el desarrollo de enfermedades hereditarias, conforme a los datos derivados de un análisis genético “revelador de propensiones” a las mismas; ni las de carácter preventivo, contra infecciones generalizadas de origen viral; o las transferencias génicas destinadas a identificar los fenómenos (genéticos, fisiológicos, cromosómicos, etc.) implicados en la etiología de una enfermedad específica (su fin primero es el diagnóstico, que en muchas ocasiones de poco sirve para la terapia).[3] (véase artículo original)
Teniendo presentes estos problemas, aunque no resulte totalmente satisfactoria para los propósitos de nuestra discusión, emplearemos a lo largo de este capítulo la definición genérica de que “la terapia génica consiste en la modificación genética de células de un paciente a fin de combatir alguna enfermedad”[4]. Aunque no elimina totalmente los problemas antes apuntados, circunscribe los usos de la terapia génica a unos fines terapéuticos y deja fuera de la misma otras utilidades diagnósticas, preventivas o eugenésicas no propiamente curativas. Además, una definición tan general como ésta presenta la ventaja de que permite englobar estrategias muy distintas encaminadas a la curación, mediante técnicas genéticas, de enfermedades no solamente genéticas sino también infecciosas.
Otro problema que conviene tener presente cuando nos referimos a la terapia génica es su carácter fundamentalmente experimental. En este sentido, definirla como una terapia no deja de ser una proyección de sus potencialidades futuras cuando éstas lleguen a convertirse en una realidad, cosa que de momento solamente se ha producido en un único caso[5]. Exceptuando este caso, los ensayos más exitosos realizados hasta ahora deben ser considerados más un tratamiento, que ha conducido a una mejoría temporal, que una curación propiamente dicha[6].
Dependiendo del tipo de células a las que se aplique podemos distinguir entre terapia génica somática y germinal[7]. La primera dirige la modificación genética a cualquiera de los tejidos corporales del paciente y, aunque llegase a tener efectos duraderos a largo plazo, éstos se circunscriben al individuo tratado. En ningún caso pasan a la descendencia pues los genes que se transmiten de padres a hijos son aquéllos presentes en los óvulos y espermatozoides. Una intervención genética sobre células pulmonares, nerviosas, musculares, sanguíneas o hepáticas, por poner solamente unos pocos ejemplos, podría corregir defectos genéticos en estos tejidos u órganos, pero estas células no se transmiten a la progenie por lo que, por importante que pueda llegar a resultar para el paciente en cuestión, carece de consecuencias hereditarias.
La terapia germinal, por el contrario, iría encaminada a la modificación genética de las células reproductoras, de sus células precursoras de la línea germinal o de las células embrionarias en las primeras etapas del desarrollo. En el caso de las células germinales los efectos terapéuticos se manifestarían sobre los descendientes, aquéllos que se originan a partir de las células germinales tratadas, pero no sobre los individuos productores de dichas células. Por afectar a la línea germinal, todas las células de los individuos de la generación emergente sometida a terapia incorporarían la modificación que, de este modo, podría propagarse hereditariamente a las generaciones siguientes descendientes de ese linaje. De momento la terapia germinal no está autorizada en ningún país y todos los protocolos en marcha hasta el momento en seres humanos son de terapia somática[8]. Sin embargo, como las consecuencias éticas y sociales de la aplicación de estos dos tipos de terapias son muy distintas el debate sobre la utilización futura de la terapia germinal tiene una relevancia notable por lo que nos ocuparemos de él, aunque brevemente, en la parte final del capítulo.
En cuanto a los métodos de aplicación hay que distinguir la terapia ex vivo, cuando los genes se transfieren a células en cultivo extraídas del paciente que posteriormente son reincorporadas al organismo, y la terapia in vivo, cuando los genes se transfieren directamente al paciente[9], por ejemplo, a través del torrente circulatorio. Una variante de esta última es la modalidad de terapia in situ, si el tratamiento es realizado directamente en el órgano afectado[10].
Desde un punto de vista teórico se pueden concebir distintas estrategias de terapia génica dependiendo de los objetivos que se persigan[11]. La más común y simple consiste en la inserción génica, la introducción en las células tratadas de una copia de un gen normal. Esta técnica, conocida también como terapia de aumento génico (GAT) por el efecto que produce[12], se aplica a enfermedades recesivas en las cuales no se produce el producto génico normal. La introducción de una copia de la variante no mutada del gen persigue la producción de la proteína funcional en una cantidad suficiente para restablecer el fenotipo normal. En este procedimiento los genes recesivos mutantes no interfieren con el producto génico normal por lo que no es necesario proceder a su eliminación. La inserción génica es especialmente apta para enfermedades recesivas que no requieren una regulación estricta de la cantidad de producto génico producido para que el fenotipo normal pueda ser recuperado. Es por esto que es la técnica de terapia génica más empleada y prácticamente la única ensayada en los protocolos con células humanas afectadas por dolencias hereditarias. Sin embargo, es inservible para la casi totalidad de enfermedades producidas por genes de efecto dominante.
Una segunda modalidad, más difícil desde el punto de vista técnico, es la corrección dirigida de mutaciones (gene targeting) mediante algún procedimiento de modificación o cirugía génica que sustituya o bien el gen defectuoso por una copia normal del mismo o tan sólo sustituya la secuencia mutada del gen por la secuencia normal, recomponiéndose de este modo la función original del gen. El mecanismo concreto para realizar esta sustitución sería la recombinación homóloga[13], que ya ha sido ensayada en ratones pero que debido a su dificultad y escasa fiabilidad actual aún no ha sido nunca ensayada en humanos. También sería posible realizar la corrección a nivel del ARN mediante el empleo de ribozimas. De llegar a ser aplicada esta modalidad podrían ser tratadas enfermedades dominantes.
Existen otras estrategias de terapia génica como la supresión dirigida de células específicas –insertando genes suicidas o genes estimuladores de la respuesta inmune– o la inhibición dirigida de la expresión génica bloqueando el ADN, el ARN o la proteína producida por el gen. Existen diversos procedimientos posibles para conseguir este objetivo, como puede ser el uso de ADN antisentido o la formación de hélices triples mediante el uso de oligonucleótidos de ADN. Los métodos basados en la supresión de células ya se han ensayado para la eliminación de tumores cancerosos, mientras que los basados en la inhibición de la expresión génica podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos cánceres, algunas enfermedades infecciosas y para enfermedades hereditarias de efecto dominante.
Con un catálogo tan grande de técnicas de terapia génica el espectro de enfermedades que podrían ser tratadas es teóricamente bastante amplio. Entre ellas se encuentran enfermedades infecciosas, cánceres, enfermedades hereditarias recesivas y dominantes y trastornos del sistema inmune, como alergias y enfermedades autoinmunes[14]. Sin embargo, en la práctica, las dificultades para aplicar con éxito la mayor parte de las estrategias de terapia génica son numerosas y los resultados obtenidos hasta ahora han sido mucho más modestos de lo que en un principio se esperaba. Los problemas pueden surgir por la naturaleza de enfermedad a tratar, por el tipo de tejido en el que se localice la dolencia, por el método empleado para transferir los genes a las células o, también, por el nivel de control de la expresión génica necesario para que las células tratadas funcionen con normalidad. Incluso, se han dado algunos casos de reacciones inmunitarias contra el producto génico normal producido por el gen introducido mediante terapia que el organismo ha tratado como extraño.
Aunque, como acabamos de ver, la terapia génica teóricamente podría ser aplicable a enfermedades muy distintas, existen varios factores que condicionan su aplicabilidad y que han reducido enormemente las posibilidades concretas de actuación.
El primero de estos factores hace referencia al tipo de herencia. En general, las enfermedades mendelianas, determinadas por la acción de un único gen, son mejores candidatas que las enfermedades multifactoriales que, además de depender de la acción conjunta de varios genes, están influidas por factores ambientales. Una excepción a este criterio general lo constituye el cáncer que, pese a que puede ser catalogado como una enfermedad típicamente multifactorial, ha sido objeto en los últimos años del mayor número de protocolos de terapia génica.
El segundo factor a considerar es el patrón de herencia. Las enfermedades recesivas son mejores candidatas a ser tratadas mediante terapia génica que las dominantes. En las primeras, debido a su carácter recesivo, podría ser suficiente añadir una copia del gen sano para recuperar el fenotipo normal, mientras que en las segundas esto no es suficiente en la mayoría de los casos y sería necesario recurrir a algún tipo de modificación dirigida del gen dañado, lo que complica enormemente las posibilidades de intervención.
El tercer factor se refiere más específicamente a la naturaleza de la mutación causante de la enfermedad. Por ejemplo, cuando la mutación es de pérdida de función, es decir, el gen afectado deja de producir la proteína codificada por él o ésta no es funcional, como es el caso de la mayoría de enfermedades recesivas, el defecto podría ser corregido por terapia de aumento génico, la más sencilla de todas pues, en principio, bastaría con la introducción de una copia normal del gen que produjese la proteína funcional para que la corrección se llevase a efecto. Por el contrario, las mutaciones de ganancia de función, como la aparición de una nueva proteína mutante o de un producto tóxico, que son características de algunas dolencias dominantes, no pueden ser tratadas añadiendo genes normales y necesitarían de otras estrategias más difíciles de llevar a cabo, como el bloqueo específico del gen mutado o la corrección dirigida de la mutación.
El cuarto factor a tener en cuenta es el control de la expresión génica. Aquellos genes que no necesitan un excesivo control de su expresión, manteniendo un fenotipo funcional con niveles variables de producto génico, son los más fáciles de tratar. Por el contrario, cuando la expresión génica requiere un control estricto los problemas que se presentan son mucho mayores. Este ha sido el caso, por ejemplo, del tratamiento mediante terapia génica de la enfermedad de los glóbulos rojos β-talasemia. La expresión del gen de la β-globina insertado requiere, para curar la enfermedad, un control exacto de su producción, que debe ser igual al de la α-globina. Esto es necesario para que las moléculas de hemoglobina resultantes, formadas por dos cadenas proteicas de α-globina y otras dos de β-globina, desempeñen su función con normalidad. Esta necesidad de control de la expresión génica ha impedido hasta el momento la consecución de progresos significativos en la aplicación de la terapia génica a esta enfermedad sanguínea.
El quinto factor de importancia en la aplicabilidad de la terapia génica es el tamaño del ADN codificante del gen a insertar. Los genes con secuencias de pequeño tamaño son siempre mejores candidatos, mientras que los genes con un ADN codificante de gran tamaño pueden ser difíciles de transferir al interior de las células debido a la dificultad de encontrar vectores adecuados.
Por último, la enfermedad será más fácilmente tratable si se manifiesta en un tejido cuyas células puedan ser extraídas, cultivadas con facilidad in vitro, resistentes a la manipulación y reintroducidas sin dificultad en el organismo. Además, sería deseable que fuesen células de larga vida, a ser posible que permaneciesen durante toda la vida del paciente. Las células que más se aproximan a estas condiciones tisulares son, sobre todo, las de la médula ósea, la piel y el hígado por lo que, en principio serían las mejores candidatas.
El procedimiento estándar más utilizado de terapia génica sigue, de modo muy esquemático, los siguientes pasos[15]: 1) Identificación, aislamiento y amplificación del gen que va a ser utilizado para el tratamiento; 2) Extracción y cultivo in vitro de las células del tejido del paciente a tratar; 3) Transferencia del gen terapéutico al interior de las células mediante un vector. El gen transferido debe llevar alguna secuencia promotora que permita su expresión y debe ir acompañado también de algún marcador que permita identificar las células a las que se ha incorporado el gen, por ejemplo, un gen de resistencia a algún fármaco. De esta manera al ser expuesto el cultivo al fármaco en cuestión, únicamente sobrevivirán aquellas células resistentes, es decir, las que hayan incorporado el gen de resistencia y el gen terapéutico asociado al mismo. A continuación se transfieren las células seleccionadas con el gen incorporado al paciente a la espera de que ejerzan su función fisiológica normal lo que conllevaría la eliminación de la patología.
Uno de los pasos cruciales y que mayores problemas ha planteado hasta ahora ha sido el de seleccionar el vector adecuado para la transferencia génica. Los principales tipos de vectores son virus (retrovirus, adenovirus, virus adeno-asociados, herpes virus y lentivirus, un familia particular de retrovirus), aunque también se han realizado ensayos con liposomas, conjugados moleculares y con ADN desnudo[16]. El uso de virus como vectores en terapia génica para introducir genes en células se realiza destruyendo la actividad patogénica del virus y su capacidad de multiplicación dentro de las células. Para ello, se eliminan de su ADN los genes responsables de estas funciones, que son sustituidos por los fragmentos de ADN terapéutico que se desean transferir. Cada tipo de vector presenta ventajas e inconvenientes distintos y hasta el momento no se ha encontrado ninguno que resulte idóneo[17]. Los retrovirus y los adenovirus son los vectores que más se han utilizado hasta ahora y, debido al carácter no técnico de esta exposición, serán los únicos sobre los que realizaremos un breve comentario.
Los retrovirus presentan una eficacia alta de trasferencia génica y tienen la ventaja de que integran el ADN transferido en los cromosomas de la célula tratada por lo que ofrecen estabilidad a largo plazo. Sin embargo, presentan algunos inconvenientes de importancia. Los más destacados son que la integración del ADN trasferido en los cromosomas de la célula se realiza al azar por lo que podría interferir el funcionamiento de un gen sano. Incluso podría llegar a transformar una célula en cancerosa si la inserción se realiza en un protooncogen o en un gen supresor de tumores. En segundo lugar, solamente pueden transferir ADN a células que se dividan activamente por lo que no son aptos para aquellos tejidos en los cuales las células habitualmente no se dividen, como el tejido nervioso o el muscular. En tercer lugar, no pueden ser utilizados para terapia in vivo ya que, normalmente, son eliminados por el sistema inmune del complemento. Y, finalmente, el ADN transferido no puede superar el tamaño de 8 kb (8.000 nucleótidos) por lo que no sirven para transferir genes demasiado grandes.
Por su parte los adenovirus, virus que en estado natural provocan resfriados comunes, tienen como principales ventajas que también presentan una eficacia alta de transferencia génica, pueden transportar genes grandes, de hasta 35 kb, y pueden infectar células que no se dividan. Además, son aptos para realizar terapia in vivo, ya que pueden transferirse directamente a los tejidos del paciente. Los principales inconvenientes radican en que no integran el ADN en los cromosomas por lo que su efecto no es duradero, ya que los genes se pierden cuando las células se dividen. En algunos casos este problema podría convertirse en una ventaja si el efecto que se pretende conseguir es transitorio, como en el caso de algunos protocolos de terapia génica contra ciertos tipos de cánceres. Otro problema que presentan es que suelen provocar una importante respuesta inflamatoria e inmunológica, que puede provocar complicaciones en el paciente. Además, esta respuesta inmunitaria reduce la eficacia de la terapia, al eliminar una buena parte de los virus que se usan para la transfección.
Actualmente la cuestión de los vectores de transferencia de genes es uno de los problemas técnicos más importantes que presenta la terapia génica y que hasta ahora más ha limitado la obtención de resultados satisfactorios, hasta el punto de que hay investigadores que creen que las estrategias futuras tendrán que cambiar sustancialmente: “Casi con toda seguridad, las herramientas del futuro no van a ser los prototipos que se están ensayando hoy en los laboratorios. Y no habrá una técnica ideal para cada enfermedad, sino que existirán muchas opciones”[18]
El primer ensayo de terapia génica realizado en humanos se remonta a 1980, cuando Martin Cline realizó un intento de curación mediante este técnica, sin autorización previa, de dos enfermos de talasemia[19]. El intento no tuvo éxito y se saldó con la pérdida del puesto de trabajo de Cline.
La aprobación del primer protocolo clínico para un ensayo que implicaba la inserción de un gen en un ser humano fue realizada en enero de 1989. La solicitud fue presentada por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg y no era propiamente una terapia génica[20]. En septiembre de 1990, los mismos Blaese, Anderson y sus colaboradores realizaron el primer ensayo clínico de terapia génica con resultado exitoso. La paciente era una niña de 4 años con deficiencia en adenosina desaminasa, una enfermedad recesiva muy rara que provoca una inmunodeficiencia combinada grave[21]. El tratamiento consistió en introducir el gen ADA en linfocitos T cultivados, extraídos de la paciente y reintegrarlos posteriormente a su organismo. Dado que los linfocitos no son células madre y tienen una duración temporal limitada se sabía que, aún en el caso de que el ensayo tuviese éxito, la curación no sería definitiva por lo que tendría que ser repetida a intervalos regulares. Aunque los resultados fueron positivos y la niña pudo llevar desde entonces una vida normal, el tratamiento hubo de ser repetido, primero cada 1-2 meses y posteriormente cada 3-6 meses. Sin embargo, es difícil hacer una evaluación precisa del mismo ya que la paciente fue tratada simultáneamente con PEG-ADA, un fármaco que incluye la proteína ADA normal y que es utilizado en los tratamientos convencionales de esta enfermedad[22]. Desde entonces más de 3.000 pacientes han recibido terapia génica para diversas afecciones en todo el mundo.
En 1992, los ensayos aprobados incluían, además de la transferencia del gen ADA a linfocitos, las transferencias para seis genes distintos más, algunos de ellos relacionados con tumores[23]. En los últimos años se han realizado ensayos para algunos trastornos hereditarios como la fibrosis quística, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de Gaucher y la distrofia muscular de Duchenne. Hasta agosto de 2000, había registrados en los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos 431 ensayos de terapia génica, de los cuales 393 (91 por ciento) correspondían a los propios Estados Unidos y 38 (9 por ciento) al resto del mundo[24]. De todos ellos, 271 (64 por ciento) estaban dedicados al cáncer, 33 (9 por ciento) al sida, 28 (7 por ciento) a enfermedades cardiovasculares, 25 (6 por ciento) a fibrosis quística y los 52 restantes a otras enfermedades, ninguna de las cuales superaba por separado el 2 por ciento del total de ensayos[25].
Se observa en estos datos un predominio muy grande de los ensayos dirigidos a tratar el cáncer y, en bastante menor proporción, al sida. Diversos autores[26] coinciden en afirmar que las razones de esta preponderancia de ensayos de terapia génica sobre el cáncer tienen relación con varios factores entre los que se cuentan, además de la gravedad del mismo, la mayor facilidad de tratamiento que otras enfermedades mediante terapia génica –ya que siempre es más fácil programar una estrategia destructiva dirigida a la eliminación de células que otra constructiva encaminada a restaurar su correcto funcionamiento–, la gran experiencia existente en investigaciones sobre tumores desde el punto de vista clínico, la elevada financiación que recibe la investigación sobre el cáncer y el interés de la industria farmacéutica sobre un problema que afecta a un gran número de enfermos. Sin embargo, “a pesar de todos estos esfuerzos, y como se preveía debido a su complejidad, el cáncer está revelándose como una enfermedad difícil de corregir y los progresos han sido modestos”[27].
Hasta el día de hoy el único caso registrado de curación (provisionalmente) definitiva mediante terapia génica ha sido el conseguido por Marina Cavazzana-Calvo y Alain Fischer en el hospital Necker de París[28] al tratar a cinco niños aquejados de una inmunodeficiencia combinada severa. A diferencia de otros casos anteriores, en éste fueron cultivadas células madre extraídas de su médula ósea a las que se les insertó, mediante un retrovirus, el gen funcional. Las células fueron reinyectadas en el torrente sanguíneo de los pacientes cinco días después. A los tres meses los niños tratados habían recuperados sus defensas y cuatro de ellos pudieron volver a vivir con sus familias sin ningún tratamiento adicional[29]. El hecho novedoso de haber realizado el tratamiento sobre células madre hematopoyéticas y no sobre células ya diferenciadas ha permitido que el efecto terapéutico sea permanente, ya que la renovación celular se realiza a partir de las células madre corregidas mediante la terapia génica.
Pese a este logro, los avances en los ensayos de terapia génica realizados hasta ahora han sido limitados y los resultados bastante modestos. Además, en los últimos tres años se ha generado una cierta sospecha sobre la seguridad de los ensayos realizados a raíz de que en 1999 se hiciese pública la noticia de la muerte de un paciente (Jesse Gelsinger, de 18 años), como consecuencia del tratamiento de terapia génica al que estaba sometido para intentar curar la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa que padecía[30]. Según la investigación oficial realizada “los investigadores ocultaron información crucial que hubiera evitado el incidente [...]. Además los científicos habían ocultado a la FDA que otros dos voluntarios sometidos previamente al mismo ensayo habían sufrido unos efectos secundarios tan graves que, de haber sido notificados, hubieran supuesto la inmediata suspensión del ensayo, según las normas acordadas con anterioridad por los científicos de la FDA”[31].
Con posterioridad a este caso, y como consecuencia de la alarma desatada por el mismo, fueron haciéndose públicas otras noticias de ocultamientos de problemas y de hasta nueve fallecimientos no notificados[32]. La directora de la Oficina de Política Científica de EE.UU. comunicó que “en 1999 se produjeron 1.070 sucesos adversos en los ensayos, de los cuales sólo se notificaron 39 a los NIH”[33]. Parece ser que en la mayoría de estos casos de ocultamientos hay “motivos puramente económicos. Los científicos callan para no perder la financiación de las empresas farmacéuticas, y éstas a su vez exigen silencio sobre sus productos”[34]. De ser cierta esta relación causal entre el ocultamiento de resultados adversos (incluyendo riesgos graves para las personas) e intereses empresariales estaríamos en presencia de una las consecuencias más negativas que se pueden derivar de la presión de los intereses económicos privados sobre algunas investigaciones biosanitarias potencialmente beneficiosas para la población pero que, en la práctica, se pueden convertir no solamente en perjudiciales por sus consecuencias directas sobre los afectados, sino también por el descrédito que ejercen sobre el conjunto de la investigación en genética molecular humana. En este sentido la Sociedad Americana de Terapia Génica ha propuesto que los científicos no deberían tener responsabilidad en proyectos en los que tengan intereses económicos[35].
Es por estos motivos que resulta necesario abordar los problemas de la terapia génica con transparencia y un estricto control sobre los protocolos a ensayar, dejando a un lado el exceso de propaganda triunfalista que, de forma interesada, ha caracterizado la información pública relacionada con la terapia génica. Existe un amplio acuerdo sobre que, si se toman las precauciones exigidas a todo nuevo tratamiento terapéutico en fase experimental, la terapia génica somática no plantea problemas éticos distintos a otros tratamientos más convencionales[36], como pueden ser los trasplantes de órganos. Miguel Moreno resume esta valoración ampliamente compartida:
La terapia por transferencia génica en tejidos somáticos plantea cuestiones éticas muy limitadas, puesto que el éxito o el fracaso en el intento afectará sólo al paciente enfermo. El asunto entra dentro de las preocupaciones típicas en torno a cualquier tipo de experimentación con humanos, exactamente dentro del cálculo de beneficios y riesgos para el individuo. Existe unanimidad en exigir una evaluación cuidadosa del riesgo que implica el uso de vectores virales, incluyendo su capacidad para infectar las líneas celulares del progenitor y el potencial daño colateral de la inserción.[37]
Los problemas denunciados hasta ahora, que han puesto en entredicho la fiabilidad de la terapia génica, están relacionados precisamente con la exigencia de evaluación cuidadosa del riesgo apuntada en la cita precedente, con la transparencia en la notificación de los resultados y con el necesario control por parte de las comisiones científicas y éticas de evaluación. Siguiendo parcialmente a Lacadena[38], podemos resumir las exigencias éticas actuales de la terapia génica somática en los siguientes puntos: 1) La terapia génica sólo debería ser aplicada para tratar pacientes con enfermedades graves; 2) Debería intentarse solamente cuando no haya otras alternativas terapéuticas o cuando, habiéndolas, suponen un mayor riesgo o una menor acción beneficiosa; 3) Su aplicación a una enfermedad humana debería requerir la evidencia de que es segura, beneficiosa, técnicamente posible y éticamente aceptable; 4) Con las condiciones precedentes, la terapia génica somática para el tratamiento de enfermedades graves puede considerarse aceptable éticamente porque puede ser apoyada por los principios fundamentales de autonomía, beneficencia y justicia.
En mi opinión es positivo que, pese a los problemas apuntados y con las salvaguardas necesarias, la investigación sobre la terapia génica y sus potencialidades terapéuticas siga desarrollándose porque en el futuro se pueden obtener resultados beneficiosos desde el punto de vista sanitario para un cierto número de enfermedades, difícilmente alcanzables por otras vías. Sin embargo, aún aceptando plenamente esa necesidad de desarrollo de la terapia génica somática, no está de más que nos preguntemos por qué se han exagerado sus posibilidades a corto plazo y se han depositado en ella esperanzas excesivas o simplemente infundadas. Este exceso de confianza no consiste solamente en una creencia popular procedente de un desconocimiento de la verdadera problemática de la terapia génica. La propia comunidad científica se ha encargado de cultivar esa confianza en su capacidad terapéutica inminente. Ya hemos apuntado que uno de los motivos subyacentes podría ser la necesidad de financiación de los equipos de investigación y los intereses económicos de las empresas que los sostienen. Pero también existen razones de tipo ideológico que refuerzan esta tendencia a volcarse en la búsqueda de tratamientos genéticos, en algunos casos de dudosa utilidad, menospreciando o relegando al olvido otras líneas de investigación importantes.
En este sentido, hemos comentado en otro sitio cómo el peso de la ideología del determinismo biológico predominante se ponía de manifiesto en las aplicaciones de los tests de diagnóstico genético y en las estrategias de lucha contra el cáncer, por ejemplo, en la poca importancia relativa de los fondos dedicados a estudios epidemiológicos en comparación con los destinados a estudios genéticos[39]. Esta misma tendencia a dar una importancia predominante a las investigaciones que se orienten directamente a la acción sobre los genes se pone de manifiesto en las expectativas depositadas en la terapia génica, como si siempre y en todo tipo de enfermedades esa acción terapéutica fuese más eficaz que cualquier otra estrategia alternativa. De esta manera el estudio de las causas no solamente genéticas que propician la aparición de muchas enfermedades, y que podrían contribuir a reducir su incidencia es, en la práctica, menospreciada.
No debemos olvidar que cuando nos referimos a las causas de las enfermedades, en la mayoría de ellas los genes constituyen uno de los elementos causales, pero rara vez son el único. El caso de las enfermedades multifactoriales, como el cáncer, en el que interaccionan de forma compleja genes y ambiente es el más notorio. Pero incluso en algunas enfermedades metabólicas provocadas por la mutación en un único gen los factores que influyen para que la enfermedad se manifieste pueden ser variados. El caso de la fenilcetonuria es, sin duda, el más conocido. Esta dolencia es producida por un gen recesivo que se expresa en los individuos homocigóticos, que reciben ambos genes de sus padres portadores sanos. Los individuos fenilcetonúricos son incapaces de metabolizar el aminoácido fenilalanina y convertirlo en tirosina. La fenilalanina se acumula en las células provocando alteraciones, entre ellas retraso mental. Pero si desde el momento mismo del nacimiento hasta el final del período de crecimiento se les suministra una dieta casi carente en fenilalanina[40] y suplementada con tirosina, el desarrollo puede ser normal.
Este caso ilustra cómo los factores internos (genes) y externos (la dieta en esta ocasión) contribuyen a determinar el desarrollo o la ausencia de la enfermedad. Existen otras dolencias genéticas en las que la acción de los genes resulta mucho más influyente o, incluso, completamente determinante. En la distrofia muscular de Duchenne o en la enfermedad de Huntington, por citar dos casos bien conocidos, la acción de los genes deletéreos no puede ser contrarrestada mediante otros tratamientos y la terapia génica, en la medida en que llegue a ser posible en el futuro, puede representar la única esperanza de curación de las personas que las padezcan. Sin embargo, en otros casos la terapia génica, aunque llegase a ser posible, no tendría por qué ser siempre la mejor estrategia a emplear, sobre todo si se trata de enfermedades multifactoriales.
En primer lugar, porque la actuación sobre los factores ambientales, además de eficaz, puede contribuir a una acción preventiva importante, lo que reduciría los casos en los que la enfermedad llegase a desarrollarse. En segundo lugar, porque una vez manifestada la enfermedad puede ser que otros tratamientos distintos de la terapia génica sean más recomendables, aunque la enfermedad tenga una base genética bien establecida. Pero hoy en día, a pesar de su escaso potencial terapéutico actual, es habitual que los investigadores en genética humana se dirijan hacia la terapia génica, incluso antes de evaluar otras vías esperanzadoras más convencionales. Este hecho fue puesto de manifiesto en el informe encargado por Harold Varmus, director de los NIH, a un comité ad hoc de catorce expertos en el que se decía que “los investigadores saltan inmediatamente, en algunos casos, del descubrimiento del gen de una enfermedad a intentar una terapia génica, sin utilizar previamente el hallazgo como base de trabajo para tratamientos más convencionales”[41].
Este estado de cosas en relación con las ilusiones despertadas por la terapia génica sería una manifestación de lo que algunos autores han llamado la “genetización” de la sociedad o la “mistificación de lo genético”. Jacques Testart, uno de los más críticos en este sentido, considera que “la terapia génica aparece tal vez como un bluff gigantesco, alimentado por el apetito económico de los industriales, por el orgullo de los investigadores, por la infelicidad de las familias afectadas y, sobre todo, por el inmenso deseo de vencer al destino por parte de todos los humanos”[42]. La valoración precedente, pese a su dureza, contiene, a mi entender, elementos justos que inciden en la orientación de la que es deudora la investigación en genética molecular humana en sus distintas áreas de desarrollo, como son el proyecto genoma humano que analizamos en el capítulo anterior y la terapia génica que comentamos en éste. A pesar de esto, como ya he apuntado, la terapia génica somática contiene potencialidades terapéuticas para combatir muchas causas de padecimiento humano en forma de enfermedades de momento incurables, que sería absurdo negar. Por ello, la investigación en este campo y su aplicación prudente en ensayos clínicos bien controlados debe ser aceptada.
No ocurre lo mismo con la terapia génica germinal. Aunque no es posible en la extensión de este capítulo que desarrollemos una discusión sobre la misma, conviene que hagamos notar que presenta muchos más problemas que la terapia somática y casi ninguna de sus ventajas potenciales. Para las personas interesadas remito a mi ensayo O pensamento euxenésico na actualidade[43], en el que realizo un análisis crítico de la terapia génica germinal y de la llamada ingeniería genética de mejoramiento. Me limitaré pues a resumir muy brevemente mi punto de vista sobre esta modalidad de terapia génica.
Muchas de las críticas dirigidas a la terapia génica germinal se centran en que produce la modificación permanente del patrimonio genético hereditario del linaje de las personas sometidas a la misma. Aunque esto es cierto no me parece una razón suficiente para rechazar la intervención germinal desde un punto de vista moral, siempre y cuando tenga una clara finalidad terapéutica. Desde mi punto de vista, la terapia germinal es rechazable porque los objetivos terapéuticos que pretende cubrir pueden ser logrados por otros medios, sin los peligros que acompañarían al uso de esta técnica. Entre estos otros medios podría incluirse la terapia génica somática que ya hemos comentado.
Frente a esta última, los defensores de la terapia germinal suelen argumentar que los efectos terapéuticos de la terapia somática no pueden ser transmitidos a los descendientes de la persona tratada, objetivo que sí podría lograrse con la terapia germinal, si ésta funcionase correctamente. Pero, incluso en este último supuesto, la selección de embriones obtenidos mediante fecundación in vitro, previo diagnóstico preimplantatorio de los mismos, cubre prácticamente todos los supuestos (salvo algunas excepciones muy raras) en los que sería de aplicación la terapia germinal, sin las dificultades técnicas y los riesgos iatrogénicos asociados al uso de la misma. Téngase en cuenta que la aplicación de la terapia germinal también haría necesario el diagnóstico preimplantatorio de los embriones (o en su caso de los óvulos), para detectar aquéllos portadores del gen deletéreo que debe ser corregido mediante la terapia. Siempre será más sencillo seleccionar los embriones sanos que intentar modificar los genes de los embriones portadores de la enfermedad. No existen, pues, justificaciones terapéuticas para optar por la terapia germinal, aceptando los peligros asociados a la misma, ya que no aporta ninguna ventaja suplementaria a las posibilidades de las técnicas que ya existen.
Si el objetivo fuese realizar ingeniería genética de mejoramiento, introduciendo alguna característica genética nueva antes no presente, como la resistencia genética a algún agente infeccioso (como el VIH), la intervención germinal sí sería la única forma de lograrlo. Pero en este caso ya no estamos en presencia de una intervención terapéutica y, aunque no forma parte de los objetivos de esta discusión, los problemas éticos y sociales asociados a este tipo de intervención, que podríamos etiquetar como propiamente eugenésica, en mi opinión hacen rechazable el recurso a la misma[44].
La terapia génica somática comenzó a principios de los años 90 del siglo que acaba de terminar con unas enormes expectativas, que en el trascurso de los años siguientes se vieron parcialmente defraudadas debido a las dificultades y problemas que impidieron el logro de avances significativos. Parte de estas expectativas fueron potenciadas por los intereses de los propios grupos de investigación, necesitados de encontrar fuentes de financiación para sus ensayos. Esas mismas necesidades llevaron en algunas ocasiones a realizar protocolos de investigación con pocas garantías, en los que se ocultaron a los organismos responsables de su control algunos de los resultados adversos que se produjeron. Esta situación llegó a provocar una crisis de confianza en los ensayos de terapia génica cuando se dio a conocer que se había ocultado la muerte de una persona como consecuencia del tratamiento al que había sido sometida.
Pese a estos problemas las técnicas de terapia génica somática se han ido desarrollando y siguen siendo una vía muy prometedora, aunque no tan inminente como en un principio se pensaba, para la lucha contra un buen número de enfermedades genéticas.
Existe un amplio acuerdo sobre la idea de que la terapia génica somática no plantea problemas éticos distintos de los de cualquier otro tratamiento terapéutico nuevo en fase experimental. Pero se considera muy necesario, sobre todo a la luz de las experiencias negativas ocurridas, que los protocolos que se pongan en práctica se desarrollen con mucha prudencia y con un control estricto por parte de las comisiones científicas y éticas destinadas a tal fin. Asimismo, es necesario que los intereses económicos de las empresas privadas con inversiones en este campo no interfieran negativamente en lo que debe ser una buena y segura práctica de experimentación clínica.
Por lo que se refiere a la terapia germinal, resulta rechazable porque sus supuestas ventajas no compensan los peligros asociados a la misma, toda vez que existen alternativas terapéuticas con el mismo potencial y que no comportan los mismos riesgos. Únicamente en la perspectiva de una ingeniería genética de mejoramiento humano, que nosotros rechazamos, tendría sentido la modificación genética de las células germinales.
[1]. Fernando LARCHER et al, “La terapia génica ante el nuevo milenio”, Arbor, CLXVIII, 662 (Febrero de 2001), p. 255.
[2]. Juan Ramón LACADENA, Terapia génica, 1999, http://www.cnice.es/tematicas/genetica/1999_04_01.html, p. 1.
[3]. Miguel MORENO, Modelos y presupuestos en la divulgación de los avances en terapias génicas y clonación, Septiembre de 1997. (en este sitio web)
[4]. Tom STRACHAN y Andrew P. READ, Genética molecular humana, Ediciones Omega, S. A., Barcelona, 1999, p. 591.
[7]. Carlos Alonso BEDATE, “Terapia genética”, en Carlos María ROMEO CASABONA (Ed.), Genética Humana. Fundamentos para el estudio de los efectos sociales de las investigaciones sobre el genoma humano, Cátedra de Derecho y Genoma Humano, Fundación BBV-Diputación Foral de Bizkaia, Universidad de Deusto, Bilbao, 1995, pp. 260-261.
[8]. Para una revisión sobre la regulación jurídica de la terapia génica, tanto somática como germinal, en Europa véase Herman NYS, “Terapia génica humana”, en Carlos María ROMEO CASABONA (Ed.), Biotecnología y Derecho. Perspectivas en Derecho Comparado, Cátedra de Derecho y Genoma Humano-Editorial Comares, S. L., Granada, 1998, pp. 89-98; la legislación española es revisada por Amelia MARTÍN URANGA, “El marco legal de la terapia génica en España”, en Carlos María ROMEO CASABONA (Ed.), Biotecnología y Derecho. Perspectivas en Derecho Comparado, op. cit., pp. 112-113.
[11]. David SUZUKI y Peter KNUDTSON, GenÉtica. Conflictos entre la ingeniería genética y los valores humanos, Editorial Tecnos, S. A., Madrid, 1991, pp. 163-164.
[15]. Lydia FEITO GRANDE, El sueño de lo posible. Bioética y terapia génica, Universidad Pontificia Comillas, Madrid, 1999, pp. 105-111.
[16]. Philip L. FELGNER, “Terapia génica sin virus”, Investigación y Ciencia, nº 251, Agosto de 1997, pp. 52-57.
[17]. Theodore FRIEDMANN, “Problemas de la terapia génica”, Investigación y Ciencia, nº 251, Agosto de 1997, pp. 44-50.
[19]. Bertrand JORDAN, Los impostores de la genética, Ediciones Península, S. A., Barcelona, 2001, p. 94.
[26]. Tom STRACHAN y Andrew P. READ, Genética molecular humana, op. cit., p. 621; Robert MANARANCHE, “Terapia génica”, en Jean-François MATTEI (Coord.), El Genoma Humano, Editorial Complutense, S. A., Madrid, p. 96.
[28]. M. CAVAZZANA-CALVO et al., “Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)X1 disease”, Science, 2000, 288: 669-672.
[35]. Alain FISCHER, “Límites y esperanzas de la terapia génica”, Eidon, Febrero / Mayo 2001, nº 6, p. 19.
[36]. Lydia FEITO GRANDE, El sueño de lo posible. Bioética y terapia génica, op. cit., p. 344; Edward M. BERGER y Bernard GERT, “Ética de la terapia génica”, Perspectivas bioéticas 1999, vol. 4 (7-8), pp. 30.
[37]. Miguel MORENO, Modelos y presupuestos en la divulgación de los avances en terapias génicas y clonación, op. cit., p. 11.
[40]. La fenilalanina es uno de los aminoácidos esenciales y, por lo tanto, debe estar presente en la dieta, incluida la de las personas fenilcetonúricas. La dieta adecuada para ellas no carece por completo de este aminoácido sino que debe encontrarse en las cantidades mínimas, imprescindibles para la formación de las proteínas, pero suficientemente bajas para evitar su acumulación perjudicial.
[41]. Citado por Miguel MORENO, Modelos y presupuestos en la divulgación de los avances en terapias génicas y clonación, op. cit., p. 15.
[42]. Jacques TESTART, Homens prováveis. Da procriaçao aleatória à reproduçao normativa, Instituto Piaget, Lisboa, 2000, p. 41.