CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL
15. Regulación y
Tolerancia
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Enrique Iáñez Pareja
Departamento
de Microbiología
Universidad
de Granada
España
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15. REGULACIÓN DEL SISTEMA INMUNE.
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15.1 INTRODUCCIÓN
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15.2 REGULACIÓN POR EL ANTÍGENO
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15.2.1 Según la naturaleza del antígeno
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15.2.2 Según la dosis
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15.2.3 Según la vía de administración
*
15.2.4 Competencia entre antígenos.
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15.3 REGULACIÓN POR ANTICUERPOS
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15.3.1 Supresión por IgG
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15.3.2 Mejora de la respuesta inmune por IgM
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15.4 REGULACIÓN POR INMUNOCOMPLEJOS
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15.5 PAPEL DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS EN LA REGULACIÓN
*
15.6 PAPEL DE LAS CITOQUINAS SECRETADAS POR LAS SUBPOBLACIONES DE
CÉLULAST CD4+
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15.7 FACTORES GENÉTICOS
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15.7.1 Influencia del complejo MHC
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15.7.2 Genes no ligados al complejo MHC
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15.8 REDES IDIOTÍPICAS
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15.9 SUPRESIÓN POR CÉLULAS T
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15.10 REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS
*
15.11 TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
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15.11.1 Propiedades de la inducción de la tolerancia
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15.11.2 Factores que afectan a la tolerancia experimental
*
15.11.3 Los estudios sobre mecanismos de tolerancia han experimentado
un impulso con la tecnología transgénica
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La respuesta inmune específica, tanto humoral como celular, está
regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de
factores:
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Las bacterias
extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos solubles suelen
inducir principalmente una respuesta humoral. Ahora bien, los antígenos polisacarídicos
y lipídicos, al no poder ser ligados al MHC, no son presentados a los linfocitos TH
restringidos por el MHC propio (aunque como dijimos, recientemente se ha comprobado que al
menos algunos lípidos de micobacterias pueden ser asociados con moléculas CD1 y
presentado a linfocitos T) por lo que no hay respuesta celular, sino que generan
producción de IgM, sin memoria inmunológica ni maduración de la afinidad (respuesta
humoral timo-independiente). |
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Los patógenos
intracelulares provocan sobre todo respuesta celular. Si los parásitos no logran ser
eliminados, pueden aparecer patologías. |
Cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo,
por lo que el sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta.
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Las dosis óptimas
inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy altas inhiben la
respuesta inmune (sobre todo porque inducen un estado específico de no respuesta en las
células T y a veces en las células B). Las dosis muy altas de antígenos
polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células B. |
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En algunos casos, la
concentración alta de antígeno origina delección clonal de células específicas para
dicho antígeno (p. ej., en ausencia de ciertos factores de crecimiento las células T
activadas pueden entrar en apoptosis). |
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La administración
subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica. |
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Pero grandes
cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar tolerancia
inmunológica o una desviación de respuesta (en función de las subpoblaciones de TH
que se activan o inhiben). |
Por ejemplo, si en la alimentación de los ratones
incluimos la proteína básica de la mielina (MBP), y posteriormente les inoculamos dicha
proteína, no hay respuesta. Los animales alimentados con la MBP quedan protegidos frente
a una enfermedad autoinmune llamada encefalitis alérgica experimental.
Este tipo de hallazgos pueden tener una aplicación terapéutica: la administración
oral de un epitopo de T de un alergeno del ácaro del polvo induce tolerancia al antígeno
completo (una especie de vacuna contra alergias).
La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos
puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos. Esto
puede ocurrir incluso entre epitopos de una misma molécula antigénica. La posible
explicación estriba en la competencia entre distintos péptidos procesados (de distintas
moléculas o de la misma) por unirse al surco de las moléculas MHC, de modo que el
péptido más inmunodominante se une a casi todas las MHC disponibles, evitando la unión
de otros péptidos; ello evita la activación de células T que reconocen esos otros
péptidos.
Se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada
por los anticuerpos de clase IgG. El efecto puede explicarse por:
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hecho de que al
aumentar la concentración de anticuerpos (conforme avanza la respuesta inmune) se elimina
más antígeno. |
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Parece que al haber
mayor concentración de anticuerpos libres, compiten con los receptores (mIg) de los
linfocitos B para unirse al antígeno; esto origina que cada vez haya menos células B que
se activan y expanden (y las que lo hacen son de mayor afinidad, algo análogo a la
maduración de afinidad). |
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La IgG se uniría por
su porción Fc al receptor Fcg RII de la superficie de las
células B vírgenes, y por uno de sus brazos Fab al antígeno, que a su vez estaría
engarzado a una mIg de esa célula B. Este entrecruzamiento del antígeno provocaría una
inhibición del linfocitoB virgen (ver apartado 15.4), pero no el de memoria. |
Esta retrorregulación por IgG es la razón
por la que a los niños no se les vacuna contra sarampión o paperas hasta que cumplen un
año; el recién nacido lleva, al menos hasta el 6º mes de vida, IgG maternas. Si le
administrásemos la vacuna en esta época, las IgG maternas provocarían una respuesta
inadecuada, ya que inactivarían a los clones de células B específicos frente a estos
agentes.
Aplicación clínica: la administración de anticuerpos anti-RhD a
madres Rh negativas impide la sensibilización primaria debida a células Rh positivas
derivadas del feto. Estos anticuerpos (suministrados en la anemia hemolítica del neonato
normalmente tras el parto del primer hijo) ejercen un efecto preventivo contra la
aloinmunización materna, al suprimir la acción de los clones de linfocitos B que
podrían actuar en un ulterior embarazo frente a otro hijo Rh engativo.
El llamado "pecado antigénico original" es la tendencia a
producir, durante la respuesta secundaria (y ulteriores) anticuerpos de la especificidad
que fue predominante en la respuesta primaria, a pesar de que en la entrada secundaria y
ulteriores del antígeno las variantes (según los epitopos) sean diferentes a la
original. La explicación es que los anticuerpos con la primera especificidad (producidos
durante la respuesta primaria) impiden en la respuesta secundaria la activación de
linfocitos B vírgenes de nuevas especificidades.
Experimentalmente se ha visto que cuando se administra simultáneamente
un antígeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a dicho antígeno, se mejora la
respuesta inmune. Las posibles explicaciones son:
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desarrollo de una
respuesta anti-idiotípica a la IgM monoclonal, que amplifica la respuesta (ver más
adelante el concepto de regulación por anti-idiotipos); |
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unión de complejos
inmunes Ag-IgM monoclonal a los receptores para Fc de ciertas células presentadoras, que
de esta forma mejoran su capacidad de engullir, procesar y presentar el antígeno. |
Este efecto tiene un potencial clínico que
se ha ensayado con éxito en animales de laboratorio: potencial de que la administración
de IgM pueda superar el efecto negativo de la IgG materna sobre la progenie, a la hora de
ciertas vacunaciones. Por ejemplo, en ratones, cuando se administran a las crías
parásitos Plasmodium yoelii fijados por formol junto con IgM, se produce una buena
vacunación frente a este protozoo.
Los complejos Ag-Ac que surgen durante una respuesta inmune pueden
mejorar o suprimir, según los casos, la respuesta inmune.
El antígeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar
entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac
distinto (que reconoce otro epitopo) que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido
a la célula B por el engarce de su porción Fc a un receptor para Fc. Esto puede producir
una seña inhibitoria en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el linfocito B
entra en un estado de no respuesta.
Parece que en ciertos tumores malignos se desarrollan inmunocomplejos
circulantes que suprimen la respuesta inmune de los pacientes.
Una célula presentadora profesional suele generan las dos señales
(incluida la coestimulatoria) para activar al linfocito al que presenta el péptido
procesado. Precisamente el papel de los coadyuvantes (véase tema
4) suele ser el de inducir en las APC grandes niveles de MHC y moléculas
coestimulatorias (como B7), con lo que facilitan y potencian la respuesta inmune.
Pero si la célula presentadora no es profesional, y carece del tipo de
molécula que genera la señal coestimulatoria (B7 e ICAM-1), se induce tolerancia.
La importancia de las APC de la piel se puede comprobar por contraste:
si se irradia de forma permanente la piel con rayos UV-B se provoca una disfunción
generalizada de sus APC (células de Langerhans, células dendríticas dérmicas,
macrófagos), que conduce a que no se pueda inducir una respuesta inmune.
Para este epígrafe, remitimos a lo dicho en el
tema 14.
La capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada
individuo. Mediante experimentos genéticos se ha determinado la existencia de genes
(llamados en general Ir) que condicionan o modulan la respuesta inmune. Algunos de
ellos están ligados al complejo MHC, mientras que otros residen fuera de esa zona.
No vamos a insistir demasiado en este aspecto, ya que fue estudiado
oportunamente (véase tema 8). Recordaremos que el polimorfismo
de secuencias MHC que cada individuo hereda de sus padres tiene una profunda influencia
sobre la capacidad de unirse a péptidos, y como consecuencia, sobre la activación de los
linfocitos T. Existen varios ejemplos en los que se ha podido correlacionar un determinado
haplotipo con la susceptibilidad o resistencia a ciertos patógenos o a ciertas
enfermedades autoinmunes.
En ratones, la susceptibilidad o
resistencia a Trichinella spiralis y a Leishmania donovani viene
condicionada por los alelos del locus H-2E.
En humanos se ha comprobado que determinados haplotipos de los loci
DRB1 y DQB1 que son abundantes en poblaciones de africanos occidentales proporcionan
protección frente a las consecuencias fatales del agente de la malaria (Plasmodium
falciparum).
Ciertas enfermedades autoinmunes (como la diabetes mellitus
insulino-dependiente) afectan sobre todo a poblaciones caucasianas, en las que es más
frecuente cierto alelo del gen DQB1. En la artritis reumatoide la asociación es
con HLA-DR4 o DR1.
El que determinados haplotipos condicionen una mayor sensibilidad a
determinado agente puede explicarse por dos tipos de mecanismos:
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durante la selección intratímica determinado clon de linfocitos puede quedar
deleccionado por su capacidad de reconocer auto-péptidos en el surco de MHC; luego, en la
vida adulta, ciertos péptidos del patógeno resultan ser parecidos a los autopéptidos,
por lo que no podrán ser presentados ni servir para activar los linfocitos T (huecos en
el repertorio). |
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unión más o menos
buena de ciertos péptidos derivados del patógeno en el surco del juego particular de
moléculas MHC del individuo. |
Se han descubierto unos 10 genes que controlan la capacidad de
respuesta global del organismo a antígenos complejos. Algunos afectan a la capacidad del
macrófago para procesar antígeno y a su actividad microbicida. Otros afectan a la tasa
de proliferación de células B.
Evidentemente, la ausencia de cualquier gen determinante de alguna
función esencial en el sistema inmune puede condicionar fenotipos patológicos: p. ej.,
los mutantes incapaces de fabricar la proteína C3 del complemento muestran gran
susceptibilidad a infecciones bacterianas y a enfermedades por complejos inmunes.
La idea de las redes idiotípicas, y su posible implicación en la
regulación del sistema inmune se debe a Niels Jerne (quien la propuso en 1973, y que
obtuvo por ello el premio Nobel en 1984).
Como sabemos, durante el desarrollo del sistema inmune se establece la
tolerancia a los auto-antígenos, esencialmente porque se eliminan los clones de
linfocitos autoreactivos (que reconocen moléculas propias).(Para el caso
de los linfocitos B, véase el final del tema 7; para la selección
negativa de los timocitos, véase el tema 11).
Consideremos las inmunoglobulinas como auto-antígenos. En las primeras
fases de vida, se induce la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc) porque
globalmente existen en grandes concentraciones, pero no se induce tolerancia frente a los idiotipos, (residentes en la parte variable de Fab) porque cada uno
de ellos está presente en muy pequeñas cantidades: esta es la razón por la que las
inmunoglobulinas son inmunogénicas en el mismo individuo.
Consideremos un antígeno que entra a un individuo, y fijémonos en uno
de los péptidos que resultan de su procesamiento. Frente a dicho péptido el sistema
inmune monta una respuesta humoral a base de anticuerpos (llamémosles Ac#1). Pues bien,
por las razones del párrafo anterior, dicho Ac#1 provocará a su vez la producción de
otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotopos del primero: a estos segundos
anticuerpos se les denomina anticuerpos anti-idiotípicos.
A su vez, estos Ac#2 podrían inducir una tercera "oleada" de anticuerpos (Ac#3,
anti-anti-idiotípicos), etc. De esta forma, se iría formando una red (red idiotípica) que se autorregula. El mismo principio se
puede extender a los receptores clonotípicos (TCR) de los linfocitos T.
Aunque estas ideas son muy atractivas, el papel real de la red
idiotípica en el control normal del sistema inmune aún no está aclarado del todo,
estando sujeto a debates.
Un corolario (confirmado) de la teoría de la red idiotípica es que
algunos de los anticuerpos anti-idiotípicos reconocerán al paratopo del Ac#1, y por lo
tanto, son como la imagen interna que tiene el organismo del
epitopo del antígeno exógeno
. Esta imagen interna podría servir para seguir
activando al sistema inmune aun cuando hubiera desaparecido el antígeno exógeno que
desancadenó la respuesta, asegurando suficiente expansión clonal y células de memoria.
Hay algunas evidencias experimentales de
que la red idiotípica actúa fisiológicamente:
Ya se están ensayando varias aplicaciones clínicas de estos
hallazgos, principalmente el diseño de vacunas más seguras a base de anti-idiotipos que
sean la imagen interna de determinado antígeno. Esto puede ser interesante sobre todo
cuando se desconoce el antígeno exógeno real o cuando éste es carbohidrato o
glucoproteína, y por lo tanto no se puede recurrir a la clonación de genes.
Ejemplos de vacunas basadas en anti-idiotipos que se han usado con
éxito experimentalmente en animales de laboratorio:
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vacunas frente a
virus (de Newcastle, Sendai, reovirus, virus de la rabia, hepatitis B, citomegalovirus) |
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vacunas frente a
bacterias (Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae) |
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vacunas frente a
parásitos (Schystosoma mansoni, Trypanosoma rhodiense). |
Se han hecho intentos de vacunas anti-idiotípicas frente al VIH (virus
del sida), a base de anti-Id hacia anticuerpos anti-CD4. Aunque el anti-Id es capaz de
neutralizar al virus tanto in vitro como in vivo, la incertidumbre sobre su
capacidad de provocar respuestas celulares ha hecho que no se empleen clínicamente.
Una línea interesante que se está explorando en ratones es el uso de
ciertos anti-Id como vacunas neonatales capaces de superar el efecto inhibidor de las IgG
maternas:
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Los ratones neonatales no pueden vacunarse frente a E. coli K-13 por el
efecto supresor de las IgG maternas recibidas pasivamente. Se ha obtenido IgG1 monoclonal
anti-idiotípica frente a una IgM monoclonal que se sabía era capaz de conferir inmunidad
pasiva. Pues bien, la vacunación de ratones neonatos con esa IgM o con IgG1 les
capacitaba para resistir una infección letal de E. coli. En estas condiciones el
anti-Id (imagen interna) era eficaz, mientras que el antígeno real no lo era. Además, si
inyectamos ese anti-Id a las hembras que acaban de parir, confieren inmunidad pasiva (a
través de la leche) a las crías.
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Cuando se administra a un animal grandes dosis de un antígeno, se
vuelve incapaz de responder a ese antígeno (se dice que se hace tolerante, como veremos
más adelante en este capítulo). En los años 70 se demostró que tal estado de
tolerancia se podía transferir de un animal a otro singénico simplemente por
transfusión de linfocitos T, lo que llevó a postular la existencia de una población de
células supresoras especializadas, denominadas linfocitos TS.
Ahora bien, aunque el fenómeno de supresión es real, no hay apoyos
experimentales serios como para defender la existencia de unos linfocitos supresores
especializados. Entonces, ¿cuál es la explicación de esta supresión por células T?
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La supresión puede
deberse, en algunos casos, a linfocitos T clásicos. En algunos sistemas experimentales la
supresión puede explicarse por el efecto citotóxico de linfocitos T CD8+:
sobre células productoras de IL-2 y otras citoquinas, por lo que se deprime tanto la
respuesta humoral como la celular. |
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Existen indicios (al
menos en ratas) de que las células CD4+ de tipo TH2 realmente son
capaces de regular el sistema inmune. |
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Recientemente se ha
visto un tipo de supresión mediatizada por linfocitos TC de fenotipo CD4+
(restringidos por MHC-II), que pueden matar selectivamente células presentadoras de
antígeno, como linfocitos B. |
Existe evidencia de que parte del sida
depende de la muerte selectiva de estos linfocitos CD4+ que tienen MHC-II en su
membrana.
Debido a su complejidad, la inmunología aún no está bien estudiada
en cuanto a su interrelación con la neurología y endocrinología. Desde antiguo
existían observaciones clínicas que indicaban que determinados factores psicosociales
pueden influir en la susceptibilidad del individuo a enfermedades infecciosas o
autoinmunes.
Actualmente existe evidencia de comunicación tridireccional entre
sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino.
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Ratones sometidos a
confinamiento diario, durante 1 hora, en una caja pequeña, son incapaces de recuperarse
de la inoculación de una dosis de virus Sendai que en los ratones normales es subletal. |
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ratas sometidas a
estrés de luz, de ruidos o a frecuentes manipulaciones producen menos concentraciones de
anticuerpos cuando se les inocula eritrocitos de carnero. |
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Monos separados de
sus familias o compañeros experimentan una disminución en las respuestas mitogénicas de
sus linfocitos. |
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Las respuestas
mitogénicas de los linfocitos también quedan mermadas en humanos en épocas de estrés
(como por ejemplo, ante un examen). |
El sistema nervioso central puede influir de varias formas sobre el
sistema inmunitario:
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el sistema simpático
puede afectar directamente a ciertos linfocitos, o puede influir indirectamente sobre el
tránsito linfocitario al regular el suministro de sangre a los órganos linfoides. |
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Ciertas hormonas
pituitarias (como la GH, endorfinas y encefalinas) pueden actuar directamente sobre
linfocitos y monocitos/macrófagos. |
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La ACTH (otra hormona
pituitaria) influye sobre la corteza suprarrenal, induciéndole la producción y
liberación de corticoides, que pueden deprimir el sistema inmune. |
El sistema nervioso autónomo, especialmente el simpático, inerva a
órganos linfoides primarios y secundarios:
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Fibras adrenérgicas
que terminan en el estroma de la médula ósea y en la corteza y médula del timo. |
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En el adulto, las
fibras adrenérgicas inervan las áreas T de bazo y ganglios. |
En el bazo, el 99% de las fibras entran en
el manguito linfoide periarteriolar (PALS), donde hacen contactos con células T y
células dendríticas interdigitantes. De hecho parece que los linfocitos del PALS reciben
estímulos de noradrenalina, para la que poseen receptores adecuados.
En los ganglios las fibras son particularmente densas en el plexo
subcapsular, pero algunas llegan a la médula a través de las cuerdas medulares. Los
linfocitos de la corteza del ganglio reciben estímulos a
-adrenérgicos y dopaminérgicos.
El sistema nervioso central (SNC) puede actuar sobre el sistema
endocrino, que a su vez influye sobre el sistema inmune. A su vez, el sistema inmune puede
influir sobre los otros dos sistemas:
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Ante una situación
de estrés (miedo, hambre, daño físico, etc.) el hipotálamo hace que la hipófisis
anterior libere hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual actúa sobre la corteza de las
cápsulas suprarrenales para que a su vez liberen glucocorticoides (como la
hidrocortisona). Estos glucocorticoides tienen efectos de inmunosupresión (inhibiendo a
los linfocitos TH1 y a los macrófagos). |
La raza LEW de rata es muy susceptible a
encefalitis alérgica experimental. Dicha raza produce bajos niveles de corticosteroides.
Parece que los estrógenos hacen que las mujeres sean en general más
activas en su respuesta inmune que los hombres (producen más niveles de anticuerpos y
resisten mejor las infecciones), pero en cambio son más susceptibles a enfermedades
autoinmunes. En unos pocos casos los contraceptivos pueden llegar a inducir síntomas
parecidos a los del lupus eritematoso sistémico.
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Se ha visto que, bajo
ciertas condiciones, los linfocitos y leucocitos mononucleares producen ACTH, pero no se
sabe exactamente cuál pueda ser su significado funcional. |
El estudio reciente de los factores psicológicos que inciden sobre las
respuestas inmunes abre el camino a una nueva especialidad, la Psicoinmunología:
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En animales de
laboratorio se puede llegar a un condicionamiento respecto de la respuesta inmune: |
En el ratón se ha logrado inmunosupresión
condicionada: durante cierto tiempo, cada vez que administramos una droga inmunosupresora,
damos al ratón un estímulo condicionante. Al cabo del tiempo, si sólo damos el
estímulo, comprobamos que el ratón deprime su respuesta inmune, aunque no le hemos
administrado la sustancia inmunosupresora.
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En humanos igualmente
existen datos que indican posibilidad de condicionamiento mental: muchas mujeres en
tratamiento de cáncer de ovario, antes de ir a su sesión habitual de quimioterapia,
disminuyen su respuesta inmune. |
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Pero por otro lado,
una actitud mental adecuada puede suponer una ayuda. Hay datos que indican una mayor
esperanza de vida en pacientes cancerosos o sidosos que han adoptado estrategias
cognitivas positivas. |
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Experimentos en
voluntarios con el test de la tuberculina (una prueba de hipersensibilidad retardada,
DTH): los seis primeros meses se les inyecta a partir de dos viales. El rojo contiene
sólo solución salina, y no induce DTH, mientras que el verde contiene antígeno real, e
induce el enrojecimiento típico de la DTH. Al cabo de seis meses, los viales de color
intercambian sus contenidos (sin que los voluntarios ni el ATS lo sepan). El resultado fue
que al inyectar el antígeno procedente del vial cambiado (el que los pacientes creían
que era solución salina), la reacción de DTH disminuyó notablemente. |
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La hipnosis puede
modificar la reacción de hipersensibilidad retardada de la piel.
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Se define la tolerancia como la ausencia específica de respuesta
inmune frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo
con dicho antígeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de
respuesta), dotado de especificidad y de memoria.
Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos,
para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunógenos).
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como
cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia).
Cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad.
La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de
ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente sería inmunogénico. Para ello, como
veremos, el antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.
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La tolerancia es un
estado adquirido ("aprendido"), no innato, |
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que se induce más
fácilmente en linfocitos inmaduros, |
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que se induce cuando no hay señal coestimulatoria, |
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y que requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca. |
A continuación desarrollaremos cada uno de estas propiedades de la
inducción de la tolerancia, aludiendo a experimentos históricos que fueron revelando
estos aspectos.
1) La tolerancia es un estado
aprendido o adquirido
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A principios de
siglo, mucho antes de los experimentos sobre la tolerancia, Paul Ehrlich postuló que el
sistema inmune debía tener un mecanismo para evitar la formación de anticuerpos frente
al propio individuo (a esto lo bautizó con el nombre latino de horror autotoxicus). |
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En 1938 Traub indujo
en ratones tolerancia específica a cierto virus al inocular dicho virus
intrauterinamente. El virus persistía toda la vida del animal, que era incapaz de
producir anticuerpos frente a dicho patógeno. |
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En 1945 Owen
describió un "experimento de la naturaleza" en terneros dizigóticos que
habían compartido la misma placenta: durante su fase fetal se habían intercambiado
células hematopoyéticas (células madre), de modo que cada uno llevaba no sólo los
marcadores de sus propias células sanguíneas, sino los de su hermano (son quimeras
genéticas desde el punto de vista de sus células sanguíneas). Estos terneros podían
aceptar sin problemas transfusiones del otro, sin montar una respuesta inmune. |
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En 1951 Peter Medawar
demostró que este tipo de gemelos también podían aceptar injertos de piel uno del otro. |
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Tras estas
observaciones, Burnet y Fenner propusieron que el momento del primer encuentro entre el
sistema inmune y el antígeno era clave a la hora de determinar la capacidad del sistema
inmune de reconocer al antígeno como no-propio. Burnet (1954) postuló que el
reconocimiento de lo propio por parte del sistema inmune no es algo innato, sino que debe
ser aprendido durante el desarrollo embrionario y fetal: la interacción del sistema
inmune en desarrollo con moléculas propias (autoantígenos) provocaría la eliminación o
inactivación de los clones correspondientes de linfocitos autorreactivos. |
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En los años 50
Medawar y colaboradores pusieron a prueba experimental esta hipótesis. A ratones neonatos
de una raza (llamémosla raza A) le infundieron células de bazo de otra raza singénica
(raza B). Cuando los ratones A alcanzaron la madurez, les fueron realizados injertos de
piel de la raza B, que fueron aceptados sin rechazo. Esto se acomodaba en la teoría de la
selección clonal de Burnet: los clones de linfocitos que encuentran el antígeno cuando
aún son inmaduros quedan eliminados ("clones prohibidos"). [A Burnet y a
Medawar les fue concedido el premio Nobel en 1960 por estos descubrimientos]. |
2) La tolerancia se induce
mejor en linfocitos inmaduros
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Triplett sometió a
prueba la teoría de Burnet de que el aprendizaje de lo propio se realiza durante el
desarrollo fetal. Extirpaba la pituitaria a renacuajos, y posteriormente, al llegar a fase
de ranas adultas, les inyectaba su propia pituitaria, comprobando que la rechazaban. En
cambio, si sólo extirpaba la mitad de la pituitaria al renacuajo, y a la correspondiente
rana le infundía la mitad extirpada, comprobaba que la aceptaba. |
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Lederberg (1959)
sugirió que el factor clave en determinar la capacidad o no de respuesta estriba en el
grado de madurez de los linfocitos, y no la fase de desarrollo del individuo: los
linfocitos inmaduros que contactan con el antígeno son sometidos a "aborto
clonal", mientras que las células maduras montan una respuesta inmune. Lo que ocurre
durante la fase fetal y neonatal es que el individuo es susceptible a la tolerancia porque
la mayor parte de sus linfocitos son aún inmaduros. En los animales adultos la tolerancia
es más difícil de lograr (se requieren cantidades de antígeno 100 veces superiores que
las de los neonatos). |
3) La distinción entre
inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito reciba o no una señal coestimulatoria
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Este punto fue
propugnado en 1970 por Brestcher y Cohn. |
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La evidencia
experimental llegó en los años 80, con los experimentos de Lafferty y colaboradores:
injertos de islotes pancreáticos eran aceptados cuando se eliminaban del hospedador
células presentadoras profesionales que son las que normalmente suministran la segunda
señal (coestimulatoria). |
4) El mantenimiento de la
tolerancia depende de la persistencia del antígeno
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La persistencia del
antígeno juega un papel esencial en el mantenimiento de la tolerancia: cuando la
concentración del antígeno cae por debajo de cierto umbral, se recupera la capacidad de
respuesta. Ello se debe a que se originan nuevos linfocitos a partir de sus precursores de
los órganos linfoides primarios. |
Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente
inducida son el estado del antígeno, su dosis y vía de entrada, y el estado de los
linfocitos.
1) Vía de entrada
Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de
administración oral y la intravenosa.
La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar
reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición.
Ciertos remedios aborígenes caseros se aprovechaban empíricamente de
este hecho. Los indios norteamericanos solían comer hígado de ciervo para evitar
reacciones contra la hiedra tóxica. El ciervo se alimenta de esta planta; al comer su
hígado, se introduce vía oral el componente antigénico, lo que inducía tolerancia a
éste (el problema es que esto puede ocasionar hipersensibilidad en la mucosa digestiva, a
veces fatal).
La administración intravenosa tiene más probabilidades de
inducir tolerancia que la subcutánea.
2) Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los
particulados. Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las células
presentadoras, éstas no se activan, por lo que no expresan moléculas coestimulatorias
como la B7. Cuando estas APC presentan el antígeno a los linfocitos T, éstos no reciben
esa segunda señal, lo que induce el estado de anergia clonal.
Este hecho se está intentado aprovechar a la hora de diseñar vacunas
contra alergias o enfermedades autoinmunes, administrando formas solubles del alergeno o
autoantígeno.
3) Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de
tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis bajas y zona de
tolerancia a dosis altas.
Por lo tanto, a la hora de la vacunación es esencial ajustar
correctamente las dosis para lograr el efecto deseado.
La existencia de la zona de tolerancia a dosis bajas se puede
aprovechar clínicamente para la desensibilización alérgica: se inyecta al individuo
dosis repetidas a baja concentración del alergeno para el que está sensibilizado; con
ello se puede inducir tolerancia a las dosis normales de dicho alergeno, evitando los
síntomas de esa hipersensibilidad inmediata.
4) Susceptibilidad de las
células T y B
Parece ser que existe una susceptibilidad intrínseca diferente para la
tolerancia en los linfocitos T y B:
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las células T se
vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante más tiempo que las células B. |
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Sin embargo, como la
mayoría de las células B requieren in vivo la ayuda de las células T, en última
instancia la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendría una cinética
determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos T. |
Con las técnicas de Ingeniería Genética es posible
"diseñar" ratones de laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el
control de promotores adecuados (ratones transgénicos). Esto permite estudiar de modo
directo la autotolerancia, ya que el gen introducido se expresa en fases tempranas del
desarrollo, y por lo tanto podemos comprobar el efecto de que el sistema inmune entre en
contacto temprano con determinadas moléculas. La proteína codificada por el gen
introducido es tratada por el sistema inmune como un autoantígeno, y sus efectos se
pueden estudiar sin los métodos traumáticos y llenos de artefactos que existían antes
de la llegada de estas técnicas transgénicas.
Desde el punto de vista de cómo se logra el estado funcional de
tolerancia, se pueden distinguir varios tipos de mecanismos:
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Delección
clonal: eliminación física de las células (auto)-reactivas en algún momento
de su proceso de maduración; |
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Aborto
clonal: bloqueo de la maduración/diferenciación de la célula inmadura; |
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Anergia
clonal: inactivación funcional del linfocito maduro. |
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Ignorancia
clonal: clones de linfocito T o B autorreactivos potencialmente funcionales,
pero que no llegan a activarse porque el auto-antígeno está en muy pequeña cantidad
(ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o está secuestrado en órganos inmunológicamente
privilegiados. |
Desde el punto de vista de dónde se produce la inducción de
tolerancia, se puede distinguir entre tolerancia central y tolerancia periférica.
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Tolerancia central: la que ocurre en los órganos linfoides
primarios con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo
continuamente, ya que también lo está la producción de linfocitos T y B. |
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Pero esta tolerancia
central no debe de ser la única, ya que es difícil imaginar que todos los posibles
auto-antígenos lleguen al timo y a la médula ósea durante la maduración de los
linfocitos T y B. Dada la gigantesca variedad de receptores que puede lograrse por los
mecanismos aleatorios genéticos, cabe pensar que algunos linfocitos T y B
inmunocompetentes contengan receptores para antígenos propios que no fueron presentados
durante su educación (maduración). Se habla entonces de que deben de existir también
mecanismos de inducción de tolerancia periférica. |
1) Tolerancia central en
linfocitos T
Parece ser que los autoantígenos secretados por diversos órganos y
tejidos llegan al timo, donde son internalizados y presentados por macrófagos y células
dendríticas a los timocitos dobles positivos (CD4+ CD8+); es aquí
cuando se produce la selección negativa, en la que los clones autorreactivos son
eliminados (delección clonal).
El estado de diferenciación del timocito (linfocito inmaduro) es
determinante para esta delección. Esto puede deberse a que en este estado inmaduro los
auto-antígenos desencadenan vías de transducción de señal diferentes a las de los
linfocitos T maduros.
2) Tolerancia periférica
(postímica) de linfocitos T
Algunas células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la
selección negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su
acción. En experimentos con ratones transgénicos se ha visto que existe tolerancia
periférica por varios mecanismos:
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delección
periférica de linfocitos Tc autorreactivos en órganos inmunoprivilegiados (globo ocular,
ovario, testículos). Las células de estos tejidos expresan CD95L, que al unirse al CD95
del Tc le provocan la apoptosis. |
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anergia clonal, por
ausencia de la señal coestimulatoria (cuando la APC carece de moléculas B7). |
3) Tolerancia central de
linfocitos B
Existe evidencia de que existe tolerancia central por delección clonal
de linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduración en la médula ósea.
Las células B inmaduras, una vez que contactan con el autoantígeno en la superficie de
células propias, detienen su desarrollo y mueren por apoptosis al cabo de 1-3 días,
normalmente antes de salir de la médula (véase el tema 7).
Por otro lado, los linfocitos B inmaduros que unen antígeno propio
soluble quedan anérgicos, al bajar el nivel de mIgM y aumentar el de mIgD.
4) Tolerancia periférica de
linfocitos B
Son varios los mecanismos que se han estudiado:
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Delección clonal de
linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) al reconocer moléculas de membrana
propias. |
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Anergia clonal cuando
los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación: cuando hay altas
concentraciones de un antígeno soluble monomérico, se inducen en las células B un
cambio importante: baja notablemente el número de IgM de membrana, lo que condiciona que
sean incapaces de interaccionar adecuadamente con los linfocitos TH,
induciéndose un estado de anergia. Además, su vida media desciende a sólo 3-4 días, en
comparación con las 4-5 semanas que dura una célula B periférica normal. |
(C) 1999 Enrique Iáñez Pareja. Prohibida la reproducción con fines comerciales.
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