17. DEFENSA DEL HOSPEDADOR FRENTE A INFECCIONES (VISIÓN DE CONJUNTO SOBRE EL SISTEMA INMUNE) *

17.1 INTRODUCCIÓN *

17.2 BARRERAS NATURALES  *

17.3 INMUNIDAD NATURAL O INNATA (PRIMERA ETAPA) *

17.3.1 Activación del complemento por la ruta alternativa *

17.3.2 Los macrófagos son los principales efectores de la inmunidad natural celular en los tejidos y sirven como presentadores de antígeno para iniciar la respuesta adaptativa. *

17.4 INMUNIDAD NATURAL (SEGUNDA ETAPA, INDUCIDA POR LA ANTERIOR) *

17.4.1 Las citoquinas secretadas por los macrófagos actúan sobre el endotelio para amplificar la respuesta local a la infección *

17.4.2 Las citoquinas secretadas por los macrófagos activados también conducen a respuestas defensivas sistémicas *

17.5 OTROS MECANISMOS DE DEFENSA INESPECÍFICOS *

17.5.1 Los interferones no inmunes (IFN-a , IFN-b ) inhiben la multiplicación intracelular de los virus y pueden activar ciertas respuestas del hospedador *

17.5.2 Las células agresoras naturales (NK) cumplen un papel defensivo en las primeras fases de una infección por parásitos intracelulares. *

17.5.3 Las células T g d de los epitelios pueden contribuir a la defensa del hospedador en las superficies internas. *

17.5.4 Las células B de tipo CD5⁺ forman una población distinta que produce anticuerpos frente a productos bacterianos comunes que funcionan como antígenos timo independientes de tipo 2 (TI-2). *

17.6 INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECIFICA *

17.6.1 La activación de las células T comienza cuando los linfocitos T especificos circulantes encuentran el antígeno en los órganos linfoides periféricos *

17.6.2 Las citoquinas producidas durante las primeras fases de la infección influyen en la diferenciación funcional de las subpoblaciones de linfocitos T colaboradores *

17.6.3 Las células T efectoras acuden a los sitios de infección debido a que expresan determinadas moléculas de superficie. *

17.6.4 La respuesta específica humoral se desarrolla en los tejidos linfoides periféricos bajo la dirección de células T_H *

17.6.5 Los mecanismos efectores que eliminan finalmente al patógeno dependen del agente infeccioso *

17.6.6 Memoria inmunólogica *

La mayoría de los microorganismos que entran a un individuo sano pasan desapercibidos, ya que son eliminados eficazmente por algún mecanismo de inmunidad innata.

En el presente tema vamos a recorrer de modo sucinto las distintas estrategias de los mamíferos frente a la infección; comenzaremos con mecanismos innatos (inespecíficos), y veremos cómo dichos mecanismos son esenciales para inducir la ulterior respuesta adaptativa (específica) ante aquellas infecciones que hayan logrado escapar a las primeras barreras defensivas.

El proceso infeccioso

Los alumnos habrán estudiado oportunamente en la asignatura de Bacteriología muchos ejemplos de procesos infecciosos ocasionados por bacterias. Aquí quiero solamente dejar constancia de algunas ideas generales que nos lleven a una visión global.

Distintos organismos poseen distintas vías de entrada al hospedador y desencadenan distintos tipos de patologías. Además, existen patógenos específicos de ciertos hospedadores y no de otros (esto puede deberse en muchos casos a que determinados patógenos requieren determinadas moléculas de superficie de ciertos hospedadores, o a que dependen de interacciones más o menos específicas con su hospedador para poder multiplicarse).

Consulten esquemas donde se muestren las posibles fases de una infección y de los mecanismos de defensa. No todos los microorganismos logran avanzar por todas esas posibles fases.

Hay microbios poco invasivos. Pero no se olvide que algunas bacterias no invasivas son grandes patógenas debido a la excreción de potentes toxinas (p. ej., Vibrio cholerae, Corynebacterium diphteriae, Clostridium tetani)

Los microbios muy invasivos, lo son porque pueden diseminarse por la sangre (septicemias).

Los microorganismos responsables de enfermedades en humanos son muy diversos, y agrupan a virus, bacterias, hongos, protozoos y helmintos (estos dos últimos son estudiados por la Parasitología). La gran variedad de potenciales patógenos ha supuesto, a lo largo de la Evolución de los animales, un formidable reto adaptativo. En el caso de los Vertebrados la presión selectiva se plasmó en la creación de un notable sistema defensivo que puede reconocer esa gran diversidad de patógenos por medio de una apabullante diversidad de receptores, igual o mayor que la diversidad de estímulos antigénicos que cada animal concreto puede encontrarse a lo largo de su vida. Además, el hecho de que haya patógenos que viven en distintos microhábitats dentro del cuerpo del hospedador ha empujado a la Evolución a establecer estrategias apropiadas por medio de distintos tipos de mecanismos efectores.

Los diferentes agentes infecciosos causan diferentes tipos de enfermedades, lo cual refleja los variados mecanismos que poseen para dañar los tejidos del hospedador. Observe que algunos microorganismos causan un daño directo (por endotoxinas, exotoxinas o daño citopático), mientras que otros causan el daño debido a una actuación anormal del sistema inmune (enfermedades por inmunocomplejos, auto-anticuerpos o la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado que hemos estudiado).

A continuación vamos a repasar ordenadamente los distintos mecanismos defensivos que se van poniendo en marcha en el hospedador ante una infección. En la medida de lo posible, intentaremos remitir al alumno (por medio de hiperenlaces) al correspondiente tema donde cada asunto haya sido tratado en más detalle.

Sólo recordar al alumno que eche una ojeada a la parte adecuada del capítulo 1.

Si el microorganismo logra superar las barreras de los epitelios, entran en acción varios mecanismos rápidos e inespecíficos:

Una de las primeras cosas que ocurren es la activación del complemento por la ruta alternativa y de las lectinas (véase Tema 16), que es un mecanismo humoral natural, con las consecuencias ya estudiadas, principalmente opsonización por fragmentos del complemento, y lisis directa por el MAC.

Ahora bien, no todos los microorganismos activan y fijan bien el complemento por ruta alternativa.

Los monocitos están madurando continuamente en la médula ósea, y al abandonar la circulación y entrar a tejidos se convierten en macrófagos (véase Tema 2). Se encuentran en grandes cantidades en los tejidos conectivos y alineados a lo largo de ciertos vasos del hígado y del bazo. Estas células fagocíticas juegan importantes papeles en todas las fases de la defensa del hospedador (Consulte el Tema 13 sobre inmunidad celular).

Recuérdese la diversidad de receptores de la superficie del macrófago: para LPS, para glucanos de bacterias, para opsoninas como la porción Fc de los Ac o del C3b del complemento.

Cuando un macrófago reconoce por alguno de estos receptores a un microorganismo, se pueden seguir tres importantes consecuencias:

1. fagocitosis y destrucción intracelular del patógeno (Tema 2 y Tema 13). Esto es suficiente para muchas bacterias, pero algunas poseen cápsulas polisacarídicas gruesas que no son reconocidas por esos receptores (p. ej., Streptococcus pneumoniae).
2. El macrófago comienza a secretar citoquinas, que como veremos, serán esenciales para la fase siguiente de la respuesta natural.
3. Procesamiento proteolítico de proteínas del patógeno, con ulterior presentación de algunos de sus péptidos en el surco de moléculas MHC-II (Repase el Tema 9). Ello supone un papel clave para la inducción de la respuesta adquirida adaptativa.

   

Si el microorganismo ha escapado a la activación del complemento por ruta alternativa o a la fagocitosis por macrófagos, se pone en marcha una segunda fase de inmunidad natural que tiene por objetivo mantener a raya al patógeno, "a la espera" de la actuación del sistema adaptativo. Es un mecanismo rápido, debido a que no requiere expansión clonal de células.

Al cabo de unas 4 horas del comienzo de la infección actúa una serie de respuestas carentes de memoria y de especificidad, dependientes de receptores relativamente invariantes. Su importancia estriba en lo siguiente:

El principal papel de los macrófagos tisulares en esta fase de la infección es reclutar más fagocitos y moléculas efectoras al foco de infección, por medio de una serie de citoquinas que van a "orquestar" las siguientes respuestas.

Así, p. ej., el TNF-a es muy importante para iniciar la respuesta inflamatoria (Vea el Tema 16) Su principales consecuencias:

1. Fase de rodamiento: Los leucocitos primero interactúan de modo débil con las células endoteliales (van "rodando" de una célula a otra). Esta primera interacción se debe a contactos entre carbohidratos de glucoproteínas del leucocito (como la s-Le^X) y la E-selectina de las células endoteliales, inducida por el TNF-a .
2. Adhesión más fuerte, debida ahora a interacciones entre las moléculas de ICAM-1 también inducidas por el TNF-a en el endotelio y moléculas de integrinas del leucocito (como la LFA-1). Lo interesante aquí es resaltar que normalmente la interacción entre ICAM-1 y LFA-1 es débil, pero que la IL-8 secretada por macrófagos tisulares cercanos al endotelio induce un cambio conformacional en la LFA-1 del fagocito circulante que aumenta enormemente su afinidad hacia la ICAM-1.
3. Diapédesis: el fagocito pasa entre dos células endoteliales, y entra al tejido.
4. Migración del leucocito fagocítico hasta el lugar de infección bajo el influjo de citoquinas quimioatrayentes.

Ahora bien, si el microorganismo logra a pesar de todo llegar a circulación sanguínea (septicemia), se pone en marcha un mecanismo que puede llegar a ser catastrófico para el hospedador: Los macrófagos liberan la misma TNF-a que se distribuye por todo el cuerpo. Esta liberación sistémica de TNF-a causa una vasodilatación y pérdida de plasma generalizadas, con shock septicémico. Ahora se produce una coagulación diseminada, lo que conduce a la formación de pequeños trombos y al agotamiento de las enzimas de coagulación, por lo que el paciente pierde su capacidad de coagular adecuadamente. Ello conduce con frecuencia al fallo funcional de diversos órganos vitales, como riñones, hígado, corazón y pulmones, con gran peligro de muerte.

Repasar lo dicho oportunamente en el capítulo 16 (apartado sobre el papel de las citoquinas en la reacción de inflamación aguda).

Como ya dijimos, una de las respuestas sistémicas más importantes es la llamada respuesta de fase aguda. Se debe sobre todo al efecto de la IL-6 del macrófago sobre los hepatocitos del hígado, que ahora producen grandes cantidades de proteínas de fase aguda:

Así pues, la respuesta de fase aguda logra que, al cabo de uno o dos días del inicio de la infección, el hospedador disponga de dos tipos de moléculas inespecíficas pero que sin embargo logran algo parecido a las inmunoglobulinas: opsonización del patógeno (por C3b y CRP) y activación del complemento (rutas alternativa y de lectinas).

Los alumnos saben ya, por la asignatura de Virología, el mecanismo de inducción y de acción de estos interferones sobre la multiplicación de los virus. Pero, además, tienen dos efectos adicionales:

Tema 13 para un repaso sobre las células NK.

Cfr. lo dicho al respecto en el Tema 11. Como ya sabemos, estos linfocitos T son abundantes en muchos epitelios, formando en cada epitelio poblaciones relativamente homogéneas (poco diversas) respecto de la variedad de receptores TCR. Se cree que de hecho estos linfocitos sólo son capaces de reconocer células epiteliales sometidas a estrés (p. ej., por una infección intracelular) y de proceder a su eliminación.

Cfr. lo expuesto al final del capítulo 12. A diferencia de los linfocitos "normales" los linfocitos B CD5⁺ poseen un repertorio muy limitado de receptores (mIg), debido a que usan pocos segmentos V, y se multiplican en la periferia (no en los ganglios), siendo muy abundantes en la cavidad peritoneal. Parece que están "especializados" en reconocer antígenos polisacarídicos de tipo TI-2. No hay maduración de afinidad ni cambio de clase, por lo que la inmunoglobulina predominante es la IgM. Tampoco hay memoria inmunológica. Sin embargo, la respuesta de los CD5⁺ es mucho más rápida que la de los otros linfocitos B, siendo operativa al cabo de sólo 48 horas. Por todo ello, esta respuesta puede considerarse como parte de la respuesta temprana previa a la inmunidad específica clásica.

Se puede hacer una especulación evolutiva: los T gd epiteliales y los B CD5⁺ quizá sean tipos primitivos de linfocitos (aún no plenamente de la inmunidad innata), que evolucionaron para defender los dos principales compartimentos corporales de los animales primitivos (piel y cavidad interna).

La respuesta adaptativa se induce con un nivel umbral de antígeno cuando los mecanismos naturales no han sido suficientes. Obsérvese cómo al poco tiempo de la inducción la infección va remitiendo, y cómo tras la eliminación del patógeno el individuo queda con una memoria inmunológica específica.

La respuesta adaptativa tarda varios días en ser operativa, debido al tiempo requerido para la activación de los linfocitos T y B, y para su proliferación hasta diferenciarse en las correspondientes células efectoras.

Los Ag son drenados desde el tejido de entrada y quedan retenidos en los ganglios linfáticos regionales, mientras que los que entran por la sangre quedan en el bazo. El hecho de que el Ag quede atrapado en el órgano por células presentadoras de Ag (APC), junto con el que los linfocitos T están recirculando continuamente asegura que las pocas células T específicas de un determinado Ag terminen por interactuar con éste sobre la superficie de alguna APC profesional.

El mecanismo por el que los linfocitos T vírgenes entran a los órganos linfoides secundarios es bastante parecido al que ya hemos descrito para la extravasación de los fagocitos al tejido foco de infección, salvo el detalle de que en este caso la selectina está en la superficie del linfocito y no en el endotelio. La selectina-L del linfocito se une a las diriginas (adresinas) vasculares del órgano linfoide (p. ej., GlyCAM-1 y CD34), que sólo se expresan en las células especiales de endotelio alto de las vénulas (HEV).

En primer lugar, la L-selectina del linfocito se une débilmente a las diriginas GlyCAM o CD34, durante la fase de rodamiento. Las citoquinas producidas en las cercanías inducen un aumento de afinidad de la LFA-1 del linfocito hacia la ICAM-1 e ICAM-2 (constitutivas) de las células de HEV, lo que lleva a la unión firme. Finalmente tiene lugar la diapédesis y entrada del linfocito al interior del órgano linfoide.

Tras entrar al ganglio, si la célula T virgen reconoce a su combinación específica de péptido-MHC presentada por una APC, deja de migrar. Ahora se produce todo el proceso ya estudiado de activación del linfocito T, con su proliferación y diferenciación a células efectoras (Cfr. Tema 11). Esto supone que, durante unos días los linfocitos específicos quedan también "secuestrados" de la circulación, y al cabo de unos días salen por el linfático eferente en mayores números de los que entraron.

Durante la interacción de las células T CD4⁺ vírgenes con el Ag en los tejidos linfoides periféricos es cuando se decide la diferenciación preferente hasta células T_H1 o hasta T_H2, lo cual a su vez tendrá una enorme importancia (como ya vimos: Cfr. Tema 14) en el resultado de la respuesta adaptativa: si predominan las T_H1 se activarán sobre todo las funciones inflamatorias de los macrófagos y la respuesta celular frente a parásitos intracelulares (Ver la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado, DTH); si, en cambio se diferencian células T_H2, éstas actuarán como coadyuvantes en las respuestas humorales y en la producción de eosinófilos y mastocitos. Como ya sabemos, lo que decide uno u otro resultado es el entorno particular de citoquinas presentes durante las primeras fases de activación y proliferación de los linfocitos CD4⁺ (Tema 13).

Las células T que salen ya activadas de los órganos linfoides secundarios han sufrido un cambio importante: pierden su L-selectina, es decir, su receptor de alojamiento ("homing") (por lo que ya no vuelven a alojarse en dichos órganos) y en cambio aumentan la expresión de otras moléculas de superficie, entre ellas la integrina VLA-4, que se une a la VCAM-1 existente en la superficie de las células endoteliales cercanas al foco de infección. (A su vez, la VCAM-1 ha sido inducida en esas células endoteliales de los capilares debido al estímulo de citoquinas producidas en el foco de infección).

No todas las células T efectoras y de memoria que migran al tejido van a encontrarse con el Ag específico; en este caso vuelven a ganglios linfáticos por los vasos linfáticos aferentes y retornan a circulación, por lo que tienen otra oportunidad. Si después de varios días las células efectoras siguen sin haber interactuado con su Ag, mueren por apoptosis, mientras que las de memoria tienen una vida de varios años e incluso decenios.

Las T armadas secretan TNF-a e IFN-g, que actúan sinérgicamente para cambiar la forma de las células endoteliales, lo que a su vez favorece el flujo de leucocitos y de plasma.

Las células T CD8⁺ (citotóxicas) y las T_H1 ("inflamatorias") ejercen sus acciones efectoras en los tejidos infectados (Cfr. Tema 13), pero en cambio las T_H2 (colaboradoras clásicas) deben interaccionar con las células B, y ello sólo es posible en el entorno especializado de los órganos linfoides secundarios.

Una de las cuestiones más interesantes (y que aún no está totalmente resuelta) es cómo dos linfocitos específicos distintos, el linfocito B maduro virgen y el linfocito T_H activado específico, se llegan a encontrar para iniciar la respuesta humoral frente a antígenos timo-dependientes. La posible respuesta estriba en la ruta migratoria que siguen las células B a través de los tejidos linfoides y el hecho de que existan células T_H efectoras a lo largo de dicha ruta:

Las células plasmáticas pueden tener dos destinos:

Muchos virus son neutralizados extracelularmente por anticuerpos (Cfr. Tema 5), y las células enfermas infectadas son eliminadas por los linfocitos T CD8⁺ (citotóxicos) (Cfr. Tema 13).

Muchas toxinas bacterianas son igualmente neutralizadas por inmunoglobulinas, principalmente de isotipo IgG.

Para la mayoría de los bacterias extracelulares el mecanismo de eliminación efectiva depende de las funciones secundarias del anticuerpo: opsonización seguida de fagocitosis por macrófagos (Cfr. Tema 13) o activación del complemento por la ruta clásica, con las secuelas estudiadas oportunamente, incluyendo la eliminación de inmunocomplejos (Cfr. Tema 16).

Las bacterias y protozoos intracelulares desencadenan mecanismos celulares, principalmente respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (con implicación de linfocitos T_H2 = T_DTH y macrófagos) y en menor medida linfocitos T_C (Cfr. Tema 13).

Cfr. lo dicho sobre la memoria humoral en el capítulo 12, incluyendo el papel de los iccosomas y de las células dendríticas foliculares del ganglio.

Aún no está claro del todo si la memoria estriba en células de memoria especialmente longevas, o bien depende de estimulación antigénica persistente en los ganglios y el bazo.

(C) 1999 Enrique Iáñez Pareja. Prohibida la reproducción con fines comerciales.

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